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Par Jupiter!

Je voudrais vous parler de nouveau de Jupiter dont j’avais déjà abodamment parlé ici, ici et ici.

Le NEJM vient de publier à l’avance une étude ancillaire sur la cohorte des patients de Jupiter.

Il ressort de cette étude que l’administration de 20 mg de rosuvastatine diminue le risque veineux thrombo-embolique de près de 43% en moyenne, sur un suivi moyen de 1.9 ans.

Je dis bien 43%!

Alors que les sujets enrolés dans l’étude étaient « apparament sains ».

43%!

La rosuvastatine est donc de toute évidence le médicament de ce début de XXIème siècle, comme la pénicilline et l’aspirine l’ont été pour le siècle dernier.

Bon, cessons de rire, et regardons les chiffres de plus près.

La cohorte initiale comporte 17802 patients.

Le groupe prenant le placebo (8901 patients) a présenté 60 accidents thromboemboliques, le groupe sous rosuvastatine (8901 patients) en a présenté 34, soit 26 de moins.

Ce qui fait effectivement un rapport de hasard (Hazard Ratio) à 0.57 (95% confidence interval [CI], 0.37 to 0.86; P=0.007), donc une réduction  statistiquement significative de 43% du risque.

L’énormité de la cohorte étudiée et le faible nombre d’évènements dans chaque groupe (respectivement 0.32 et 0.18 pour cent personnes, par an) rendent cette différence bien peu significative en pratique alors qu’elle l’est statistiquement.

En pratique, l’intérêt de cette belle étude est donc minime (il ne l’est pas sur un plan conceptuel, mais c’est autre chose)

Encore un exemple qui montre qu’il faut toujours avoir la curiosité de regarder derrière un chiffre, aussi chatoyant soit-il, et notamment contrôler sa validité externe.


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Glynn, Robert J., Danielson, Eleanor, Fonseca, Francisco A.H., Genest, Jacques, Gotto, Antonio M., Jr., Kastelein, John J.P., Koenig, Wolfgang, Libby, Peter, Lorenzatti, Alberto J., MacFadyen, Jean G., Nordestgaard, Borge G., Shepherd, James, Willerson, James T., Ridker, Paul M. A Randomized Trial of Rosuvastatin in the Prevention of Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2009;360 (non encore publié)

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On looking at Subgroups

Il s’agit du titre d’un éditorial du dernier Circulation, rédigé par une statisticienne, Janet Wittes.

C’est un texte comme je les aime.

Un texte qui propose un point de vue « engagé » sur une question, c’est à dire que son angle d’attaque n’est pas le consensus mou que l’on retrouve trop souvent dans les publications scientifiques médicales.

Cet éditorial est un chouïa trop technique pour moi, en tout cas pour mes faibles connaissances statistiques et mon anglais de cuisine, et j’ai du le relire plusieurs fois pour essayer d’en tirer quelque chose d’exploitable.

Toutefois, je suis certain que ce texte est « important ».

L’auteur donne donc des clés pour analyser et critiquer les études de sous-groupes qui pullulent pourtant dans la littérature scientifique médicale.

En fait, l’analyse des sous groupes, qui devrait plutôt faire générer des hypothèses à défricher, sert le plus souvent de « rattrapage aux branches » pour des molécules ou procédures qui ont échoué à montrer un intérêt dans la population principale.

Je ne reviendrai pas sur l’exemple de l’ivabradine (Procoralan) qui ne fait pas mieux que le placebo dans la population générale de l’étude BEAUTIFUL, mais que le laboratoire vante (et vend) Urbi et Orbi car cette molécule a fait mieux que le placebo pour des critères secondaires, dans un sous groupe. J’avais utilisé alors la métaphore du grognard napoléonien qui ayant tué un grenadier britannique à Waterloo, aurait conduit un commentateur peu objectif à revendiquer une victoire française écrasante en ce jour pourtant funeste.

Janet Wittes donne donc des pistes pour que le lecteur puisse essayer de séparer le bon grain de l’ivraie et illustre son propos par deux exemples marquants.

Premier exemple: dans une étude de prévention d’infarctus du myocarde létaux par l’aspirine (ISIS-2), les investigateurs se sont « amusés » à classer leur population en 12 sous groupes, en fait les 12 signes du zodiaque afin d’analyser l’efficacité de l’aspirine pour chacun d’entre eux. Tout cela, bien sûr, dans le but de montrer leur défiance face à l’analyse en sous groupes. Et bien, si l’aspirine est clairement efficace dans la population générale; ce qui est peu contesté, elle est dangereuse chez les sujets nés sous les signes des gémeaux et de la vierge.

Comme le dit très finement Janet Wittes: « Most nonastrologers would believe the findings due to chance« .

Deuxième exemple, théorique, celui-çi.

Si l’on multiplie les sous-groupes, on augmente très sensiblement la « chance » d’avoir un résultat positif pour l’un d’eux.

L’auteur prend l’exemple d’une étude comparant deux traitement inertes, deux placebos. Si l’on divise la population de départ en 20 sous-groupes exclusifs, la probabilité d’avoir dans un sous-groupe une différence significative, c’est à dire p<0.05 est de 64%. Pour 50 sous groupes, la probabilité est de 92%, pour 100 sous groupes, elle est supérieure à 99%.

La division en autant de sous groupes peut paraître farfelue et peu fréquente, mais ce n’est pas si rare. Ainsi, l’éditorial se rapporte à une étude, RUTH qui en a 51!


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Wittes J. On looking at Subgroups. Circulation 2009;119;912-915



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Amplifier l’inexistant.

J’ai parcouru récemment deux histoires un peu similaires sur deux molécules radicalement différentes.

Dans les deux cas, tout l’enjeu est pour les industriels qui commercialisent ces produits de faire croire qu’ils sont efficaces dans les indications étudiées.

Première histoire, le dernier avatar de la carrière médiatique d’une merveilleuse molécule qui guérit tout et tous, l’ivabradine.

La revue d’un syndicat de cardiologues (auquel je ne suis pas affilié, mais que je reçois quand même. Devinez d’où vient l’argent qui me permet de recevoir cette revue d’un très haut niveau scientifique?) est accompagnée ce mois-çi d’un tiré à part à la gloire de cette nouvelle panacée.

Le tiré à part est bien entendu « réalisé grâce au soutien de Biopharma ».

De grands noms de la cardiologie y disent tout le bien qu’ils pensent de ce produit.

Je vous rappelle que l’essai BEAUTIFUL qui a étudié cette molécule est négative, c’est à dire que pour le critère principal de l’étude, le seul intéressant, l’ivabradine ne fait pas mieux que le placebo (j’en avais déjà parlé ici, ici, et ici). C’est aussi le cas pour les 8 (!) critères secondaires dans la population générale.

Dans un sous groupe pré-spécifié (les patients dont la fréquence cardiaque est supérieure à 70 bpm), l’ivabradine ne fait pas mieux non plus pour le critère principal. Par contre, elle fait mieux que le placebo pour trois critères secondaires : admission à l’hôpital pour infarctus du myocarde, admission à l’hôpital pour infarctus du myocarde fatal ou non ou angor instable et revascularisation coronaire.

Bien entendu, toute la communication du labo passe pudiquement sur les échecs répétés du produit, notamment sur les critères principaux pour se concentrer sur les succès « majeurs » observés dans un sous groupe, pour des critères secondaires.

A Waterloo, un de nos braves grognards a terrassé un anglais tuberculeux en combat singulier. Victoire totale!


Deuxième histoire: les mésaventures du telmisartan.

TRANSCEND a étudié son intérêt contre un placebo comme alternative aux IEC chez les patients intolérants à ces derniers.

La conclusion des auteurs est la suivante:

Telmisartan was well tolerated in patients unable to tolerate ACE inhibitors. Although the drug had no significant effect on the primary outcome of this study, which included hospitalisations for heart failure, it modestly reduced the risk of the composite outcome of cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke.

De mon point de vue, critère principal négatif, intérêt « modeste » sur un critère secondaire, donc pas d’intérêt comparé au placebo.

Cette étude aurait pu avoir un enterrement discret, mais c’était encore trop pour certains commentateurs du « Lancet » qui contestent même la notion d’effet « modeste ».

Theheart.org résume cette controverse qui peut paraître un peu technique, mais qui sur le fond est fondamentale.

En effet, elle fait s’interroger sur la pertinence de certaines conclusions publiées, conclusions que souvent les médecins se contentent de lire, et sur la pertinence clinique d’un résultat d’essai thérapeutique.


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Lisa Nainggolan. Lancet correspondence questions TRANSCEND reporting . theheart.org. [Clinical Conditions > Hypertension > Hypertension]; Feb 12, 2009. Accessed at http://www.theheart.org/article/941369.do on Feb 14, 2009