Une cible loupée

La FDA a très récemment retoquée à l’unanimité une demande d’extension d’AMM du telmisartan basée sur l’étude ONTARGET. Le comité ne lui a accordé qu’une indication par défaut, en cas d’intolérance aux IEC.

J’avais parlé de cette étude dans cette note en pointant le problème d’interprétation des études dites « de non infériorité ». Si cette approche statistique est valable et se justifie, elle a été très utilisée récemment par les firmes pharmaceutiques pour pondre à la chaîne des essais « positifs » pour leurs dernières molécules.

A l’époque, ce qui m’avait énervé, c’est le raccourci simplet mais au combien vendeur qu’avait pris le gentil monsieur sur la photo qui illustrait un article d’avril 2008,  titré « Ontarget, le telmisartan est équivalent au ramipril », tiré de la une d’une très très grande revue française, voire mondiale, voire au delà,  « Consensus Cardio News ».

Et bien, la FDA, après pas mal de tergiversations a trouvé ce raccourci trop simplet, voire faux.

C’est aussi vrai que TRANSCEND, publié plus tard avait été un gros échec pour le telmisartan face à un placebo chez les patients à haut risque cardio-vasculaire.

L’article de theheart.org qui relate ce refus de la FDA est comme souvent très complet, et permet de se faire une idée en laissant la parole à l’ensemble des protagonistes. J’ai aussi appris que le sponsor de ONTARGET et la FDA n’étaient pas arrivés à un arrangement sur le choix de la borne de non-infériorité qui est, comme vous le savez, cruciale.

La FDA voulait 8%, le sponsor 13%.

ONTARGET a été « positive » à 13%, elle aurait été négative à 8%.

Cette petite histoire montre combien il faut se méfier des compte-rendus d’études que nous fournissent gentiment l’industrie pharmaceutique et par « la voix de son maître », les leaders d’opinion.

Lire une étude dans le texte et l’interpréter demande du temps et un minimum de connaissances statistiques. Écouter ou lire un résumé sur une plaquette publicitaire est bien plus rapide et simple. Mais comme vous pouvez le constater régulièrement, cette rapidité se fait parfois aux dépens de la vérité, et in fine du bien être de nos patients.

Heureusement que Prescrire existe…

(et j’ai eu beaucoup de chance de rencontrer des gens qui m’ont un peu initié à la subtilité des biostatistiques, et à qui je peux toujours demander des précisions)

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Michael O’Riordan. Limited new indication for telmisartan a reasonable choice given the data, says FDA panel. theheart.org. [Clinical Conditions > Clinical cardiology > Clinical cardiology]; Jul 30, 2009. Accessed at http://www.theheart.org/article/989391.do on Jul 31, 2009

Traduttore traditore

Depuis tout à l’heure, j’essaye mon nouveau jouet statistique sur toutes les courbes Kaplan-Meier que je trouve.

Je me suis intéressé de nouveau à l’ivadradine et à Beautiful qui est un chef d’œuvre publicitaire car j’en vois de plus en plus sur les ordonnances qui me passent sous les yeux.

Je ne ferais aucun commentaire, sinon, je risquerais de devenir vulgaire.

J’ai donc jeté un coup d’œil  à un de ces critères secondaires de fond de cour qui ont eu le bon goût d’être positifs, et qui permettent aux visiteurs médicaux (et aux nombreux journaux subventionnés) de clamer Urbi et Orbi que « l’ivabradine, c’est bien quand la fréquence cardiaque est supérieure à 70 bpm ».

Comme l’être humain carbure souvent entre 80 et 90, ça fait un gros marché potentiel.

Le NNT pour le critère secondaire « admission à l’hôpital avec un infarctus » est à 69 à 1 an et demi.

Encore un argument qui me pousse à ne pas prescrire d’ivabradine et à arrêter celle que je vois passer, et qui est souvent prescrite hors AMM (notamment comme « ralentisseur »,  en dehors de toute pathologie coronaire).

Je suis tombé par hasard sur un article non encore publié dans le Lancet, dont le titre « Translating statistical findings into plain English » m’a attiré l’oeil.

Un petit paragraphe parle de Beautiful:

« So far, we refer to a trial’s overall primary endpoint findings. When referring to subgroup findings or secondary endpoints, greater caution is required. Indeed, such claims should ordinarily be excluded from the main conclusions and abstract. Such restraint is particularly relevant in industry-sponsored trials with regulatory or marketing implications. The BEAUTIFUL trial found no overall difference between ivabradine and placebo for the primary composite endpoint, but in a subgroup (heart rate ≥70 beats per min [bpm]) there were fewer myocardial infarctions (a secondary endpoint) (p=0·001). The article’s conclusion that “ivabradine…could be used to reduce…coronary heart disease…in patients who have heart rates ≥70 bpm” seems too assertive. »

« Seems too assertive » me semble être un aimable euphémisme.

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Stuart J Pococka and James H Wareb. Translating statistical findings into plain English. The Lancet 2009. doi:10.1016/S0140-6736(09)60499-2

NNT

En approfondissant un peu cette histoire de NNT (Number Needed to Treat), j’ai découvert que sa détermination n’est pas si simple qu’il n’y parait.

Le NNT est tout d’abord le nombre de sujet à traiter durant une période déterminée pour éviter la survenue d’un évènement.

Il s’agit d’une façon très « parlante » de se représenter l’efficacité d’un traitement.

En fait, il y a deux cas, un simple, malheureusement rare, et un compliqué, malheureusement fréquent. La loi de Murphy a donc encore frappé.


Premier cas, le simple, l’étude a un résultat binaire et tous les sujets sont suivis pendant la même durée:

Les données nécessaires au calcul de la NNT sont:

  • le taux d’évènements survenu dans le groupe contrôle Tc
  • le taux d’évènements survenu dans le groupe expérimental (c’est à dire celui qui prend le traitement étudié) Te

Et c’est tout!

NNT= 1/ valeur absolue de Tc-Te

Pour les intellectuels, la « valeur absolue de Tc-Te » s’appelle la « Réduction Absolue de Risque » (ARR en anglais). et on peut déduire de ces trois paramètres des tas d’autres:

  • Réduction relative de risque (RRR)= (Tc-Te)/Tc
  • Risque relatif (RR)= Te/Tc
  • Odds Ratio (OR)= Te*(1-Tc)/Tc*(1-Te)

Cette page vous donnera des tas d’exemples pour vous entraîner.

Deuxième cas, le plus complexe, l’étude a pour critère d’étude (primaire, ou secondaire(s), qu’importe) le délai de survenue d’un évènement.

On va prendre l’exemple de JUPITER publiée dans le NEJM par Ridker et coll.

On va s’intéresser au NNT pour éviter un évènement défini par le critère principal d’étude à 4 ans.

Il faut repérer dans le papier la courbe de survie de Kaplan-Meier qui nous intéresse, en l’occurrence celle-çi:

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(Figure1-A page 2202)

C’est là que vous allez rire.

Avec une règle et un crayon bien taillé, on va déterminer le taux des évènements du groupe placebo et du groupe rosuvastatine sur l’axe des ordonnées à partir de la graduation « 4 ans » de l’axe des abscisses. Bien sûr, comme la courbe dans son ensemble est ridiculement écrasée du fait du faible nombre d’évènements, on va utiliser l’agrandissement aimablement fourni par le NEJM. En fait de crayon, j’ai utilisé le logiciel « Paint ».

On obtient:

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Ça vous en rappelle des souvenirs?

A moi aussi.

Maintenant, comment déterminer ce taux de façon pas trop imprécise, à partir d’un tracé qui l’est déjà beaucoup?

Surement pas avec un décimètre collé sur l’écran.

J’ai fait une règle de trois en mesurant le nombre de pixels entre deux graduations (avec Irfanview, on y arrive sans problème).

Une graduation de 0.02= 90 pixels.

Donc j’obtiens un taux de 0.03 (et des tas de poussières) pour le groupe rosuvastatine (134 pixels) et 0.06 (et des tas de poussières) pour le groupe placebo (281 pixels) à 4 ans.

On reprend la formule du début:

NNT= 1/(0.06-0.03)= 30.61 (sans faire les arrondis)

Selon mes mesures, j’estime donc qu’il faut traiter 30 patients pendant 4 ans pour éviter un évènement cardiovasculaire, comme défini par le critère primaire.

On va voir ce que les auteurs du papier ont trouvé:

« On the basis of Kaplan–Meier estimates (Fig. 1), the number of patients who would need to be treated with rosuvastatin for 2 years to prevent the occurrence of one primary end point is 95, and the number needed to treat for 4 years is 31. » (pages 2199 et 2200).

Pas mal, non !?

Et ça, sans tricher!

(non, non, c’est vrai)

Et cela, avec un petit tracé, une règle et un crayons numériques.

Bon, je vais être honnête, ça m’a pris un peu de temps pour comprendre. J’ai écrit le premier mot de cette note le 5 avril, comme je ne comprenais pas grand chose, j’ai laissée décanter 20 jours, et ça m’a pris toute la matinée et le début de cette après-midi pour pondre un truc cohérent (j’ai mangé le nez collé au BMJ).

Une fois le principe compris, la réalisation est très rapide.

Cela permet de calculer des NNT quand les auteurs ne les donnent pas (par timidité, sans doute….).

Petit exemple précis.

Je prends cette étude ancillaire de JUPITER publiée dans le NEJM par Glynn et coll.

Je cherche à connaitre le NNT pour éviter un accident thrombo-embolique veineux.

Je regarde donc le texte pour savoir ce que disent les auteurs, page 8:

« The estimated number needed to treat for 4 years to prevent either one episode of venous thromboembolism or one primary cardiovascular end point is 26, and the projected number needed to treat for 5 years is 21. These numbers are smaller than the estimated numbers needed to treat for 4 years and for 5 years to prevent the primary cardiovascular end point only (31 and 25, respectively). Among the 94 participants in whom venous thromboembolism developed, 21 died by March 30, 2008 (14 in the placebo group). Altogether, 320 participants in the rosuvastatin group had a first cardiovascular event or venous thromboembolism or died, as compared with 483 participants in the placebo group (hazard ratio 0.66; 95% CI, 0.57 to 0.76; P<0.001). When this composite end point was considered, the number of patients needed to treat for 4 years to prevent one event was estimated to be 23, and the number needed to treat for 5 years was projected to be 18. »

Mais c’est qu’ ils en disent beaucoup, des choses!

(un peu trop pour être honnêtes, à vrai dire).

Si on lit un peu rapidement, on retient un NNT à 26 à 4 ans. Ce qui reste raisonnable.

Mais si on relit plus lentement, on se rend compte que les auteurs ont inclus dans ce calcul non seulement les épisodes thrombo-emboliques veineux, qui sont l’objet de papier en particulier, mais aussi « or one primary cardiovascular end point« , c’est à dire des évènements cardio-vasculaires autres, non veineux , qui composent le critère principal du papier de JUPITER publié par Ridker et coll. (d’ailleurs, on y retrouve notre NNT à 31).

Glynn et coll. sont donc des petits coquins qui ont tenté d’enfumer le lecteur en diminuant le NNT de leur étude sur des évènements veineux en y rajoutant des évènements artériels !

(Ce que, bien évidemment, ils n’ont pas fait pour leur conclusion, sinon, ils se seraient fait taper sur les doigts)

On va donc calculer le NNT à 4 ans pour savoir combien de sujets il faut traiter par rosuvastatine pendant 4 ans pour éviter un évènement thrombo-embolique veineux uniquement. Ce qui, encore une fois, était le seul objectif de ce papier.

Je prends donc la courbe de survie qui correspond:

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(Figure 1-A, page 6)


Si je ne me trompe pas, avec la même méthode qu’au dessus, à 4 ans, j’obtiens un NNT à 110 (et 478 à 2 ans)

Évidemment ça fait bien moins rêver que 26!


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Pour tout savoir sur le NNT, je vous conseille ces deux articles « princeps » du BMJ, que tout le monde cite, et qui sont en accès libre:

Altman DG, Andersen. PK. Calculating the number needed to treat for trials where the outcome is time to an event. BMJ 1999;319:1492-5.

Cook RJ, Sackett DL. The number needed to treat: a clinically useful measure of treatment effect. BMJ 1995;310:452­4.

Plusieurs autres articles intéressants, sur ce sujet:

Chevalier P. Nombre de sujets à traiter. Minerva 2009; 8(2): 24-24.

Smeeth L, Haines A, Ebrahim S. Numbers needed to treat derived from meta-analyses–sometimes informative, usually misleading. BMJ. 1999 Jun 5;318(7197):1548-51.

Aaron SD, Fergusson DA. Exaggeration of treatment benefits using the “event-based” number needed to treat. CMAJ 2008;179:669-71.

Polymédicamentation

Ce matin, à la radio, j’ai entendu qu’une pilule miracle découverte récemment pourrait permettre de diminuer de 50% les accidents cérébraux, et 60% les infarctus.

J’imaginais que le journaliste (en fait plutôt le présentateur) faisait allusion à la fameuse « polypill » qui a fait une entrée fracassante hier à l’ACC.

Puis dans l’après-midi, un de mes correspondants m’a demandé ce que j’en pensais. Je pense que je vais avoir droit aux questions des patients dans pas très longtemps.

J’ai donc lu cette étude qui ne m’intéressait pas plus que cela initialement.

La « polypill » est en fait la combinaison de 5 molécules bien connues: 12.5 mg d’hydrochlorothiazide, 50 mg d’aténolol, 5 mg de ramipril et 100 mg d’aspirine.

La structure de l’étude est très complexe, puisqu’elle compare près de 8 groupes qui prennent différentes combinaisons de ces molécules. Par contre, et ça, c’est important, pas de groupe placebo.

Le critère d’inclusion était tout individu de 45 à 80 ans, sans antécédent cardio-vasculaire mais avec 1 facteur de risque ( DNID, TAS supérieure à 140 ou TAD supérieure à 90 mais TA<160/100, tabagisme dans les 5 dernières années, rapport taille/hanche augmenté, dyslipidémie: LDL>3.1 mmol/l ou HDL<1.04 mmol/L)

Les 2053 patients sont indiens, ce qui est crucial, car en biologie, en sociologie, en terme de politique de santé, les hommes ne sont pas égaux.

A la base, on ne peut donc pas extrapoler cette étude en dehors du sous continent indien.

Ensuite, il n’a jamais été question de mesure directe de la morbi-mortalité dans l’étude, seulement de la mesure des effets de la « polypill », biologiques (bilan lipidique et thromboxane urinaire), ou cliniques (tension artérielle et fréquence cardiaque).

Les impressionnantes réductions de morbimortalité n’ont donc jamais été mesurées dans cette étude. Ce ne sont que des projections effectuées à l’aide d’un modèle mathématique décrit dans cet article du BMJ en 2003.

Avec des projections, on pourrait mettre Paris en bouteille et donc aussi rendre n’importe quelle pilule miraculeuse.

Par ailleurs, l’absence de groupe placebo est très regretable.

Enfin, les 2053 patients ont bénéficié d’une éducation afin d’améliorer leur mode de vie. Je présume que cette éducation a eu un effet non negligeable  et indépendant de la prise de médicaments sur la tension artérielle, le cholestérol, etc des patients étudiés. Et ce, d’autant plus que je présume aussi que le système de santé et notamment les campagnes de prévention sont peut-être moins développées en Inde que chez nous. Comme là aussi, il n’y a pas eu de groupe non éduqué, il est impossible de faire la part des choses.

Il s’agit bien de la phase initiale d’un programme qui se veut bien plus ambitieux. Et c’est uniquement dans ce cadre qu’il faut analyser cette étude qui en annonce bien d’autres, probablement plus prometteuses.

En gros, donc, une bien belle étude mais:

  • non applicable chez nous (si elle l’est en Inde seulement, ce sera déjà très bien)
  • sans aucune comparaison avec un groupe placebo
  • sans aucune mesure de morbi-mortalité
  • dont le principal résultat est une extrapolation mathématique

Donc, comme d’habitude, beaucoup de bruit pour rien.

Je remarque que plus les moyens de communication progressent (j’ai reçu le compte rendu de theheart.org directement sur mon iphone!), et plus les communiqués de la presse (généraliste ou non) sont débiles. Non seulement la quantité ne fait pas la qualité (je m’en doutais depuis longtemps), mais je pense même qu’il existe une relation inversement proportionnelle entre les deux dans les médias.


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The Indian Polycap Study (TIPS). Eff ects of a polypill (Polycap) on risk factors in middle-aged individuals without cardiovascular disease (TIPS): a phase II, double-blind, randomised trial. Lancet 2009; published online March 30. DOI:10.1016/S0140-6736(09)60611-5.


Lisa Nainggolan. First polypill data show promise; larger trials next step . theheart.org. [Clinical Conditions > Prevention > Prevention]; Mar 30, 2009. Accessed at http://www.theheart.org/article/953881.do on Apr 1, 2009.


Photobucket

(cliché tiré de l’article « Waist-Hip ratio » de Wikipedia, donc avec peu de rapport avec ma note, mais j’ai trouvé ce nu particulièrement beau)