Dronédarone et fibrillation auriculaire

Comme vous le savez, la carrière du Multaq® (dronédarone) est assez chaotique, pour employer un délicat euphémisme. Le dernier épisode en date est l’étude PALLAS, arrêtée pour une sur-morbidité assez nette dans le groupe dronédarone.

Nous avons donc reçu une Lettre aux Professionnels de Santé sur papier à en-tête de Sanofi, et signée du directeur des affaires scientifiques du groupe.

J’ai pris un cliché de mon exemplaire reçu par la poste:

Que remarquez-vous de curieux dans le PDF disponible sur le site de l’AFSSAPS (future ANSM), qui est une copie de ce courrier?

Quelqu’un à l’Agence a pris le temps d’effacer le logo de Sanofi.

Bon, il devait quand même être pressé ou manquait de moyens (une trop ancienne version de Paint ?), car il a laissé bien en évidence le bas de page avec le nom et les coordonnées de Sanofi:

(désolé pour la qualité de l’image, mais le PDF de l’Agence est déjà de qualité médiocre).

Pourquoi avoir pris la peine de cacher le logo d’un laboratoire pharmaceutique d’un courrier rédigé et envoyé aux prescripteurs avec la bénédiction des agences sanitaires?

Cela ne date certainement pas de l’après-Médiator, puisque par exemple cette lettre date de 2007.Le travail est néanmoins nettement plus soigné.

Pourquoi ne pas envoyer ces courriers avec le papier à en-tête des agences? Est-ce un problème réglementaire? Si quelqu’un a la réponse, je suis preneur.

En fait, je ne voulais pas vous parler de cela, mais d’une note du toujours très pertinent Dr. Wes qui se demande avec raison à qui on peut encore prescrire de la dronédarone.

La question est très théorique pour moi (et aussi pour lui, je le subodore), car je n’utilise pas ce produit (et comme c’est parti…).

Le Dr. Wes a donc reçu lui aussi un courrier de Sanofi et il est perplexe (comme moi) puisque la définition de fibrillation auriculaire permanente (qui contre-indique donc la prescription de dronédarone) est différente de la définition internationalement reconnue (par exemple, celle reprise par l’ESC en 2010) qui décrit 5 types de fibrillation auriculaire:

(1) Every patient who presents with AF for the first time is considered a patient with first diagnosed AF, irrespective of the duration of the arrhythmia or the presence and severity of AF-related symptoms.

(2) Paroxysmal AF is self-terminating, usually within 48 h. Although AF paroxysms may continue for up to 7 days, the 48 h time point is clinically important—after this the likelihood of spontaneous conversion is low and anticoagulation must be considered.

(3) Persistent AF is present when an AF episode either lasts longer than 7 days or requires termination by cardioversion, either with drugs or by direct current cardioversion (DCC).

(4) Long-standing persistent AF has lasted for ≥1 year when it is decided to adopt a rhythm control strategy.

(5) Permanent AF is said to exist when the presence of the arrhythmia is accepted by the patient (and physician). Hence, rhythm control interventions are, by definition, not pursued in patients with permanent AF. Should a rhythm control strategy be adopted, the arrhythmia is redesignated as ‘longstanding persistent AF’.

La définition donnée par les auteurs de PALLAS est en effet la suivante:

Permanent AF was defined by the presence of AF/atrial flutter (AFL) for at least 6 months prior to randomization and patient/physician decision to allow AF to continue without further efforts to restore sinus rhythm.

Comme vous pouvez le constater, tout est une histoire de durée.

En pratique, j’arrête le Multaq le 30ième (ou le 31ième jour ?) du sixième mois d’une fibrillation auriculaire persistante, ou permanente récente?

A minuit, le médicament devient dangereux?

Et pourquoi, à propos ? (n’est-ce pas plutôt à cause du au moins un facteur de risque cardio-vasculaire demandé à l’inclusion dans PALLAS?)

Le RCP de la dronédarone (dans sa dernière mise à jour du 20/07/2011) l’indique donc dans la FA non permanente. Cette indication a d’ailleurs été mise en exergue dans le courrier de Sanofi.

Je présume qu’il s’agit de la définition internationale, pas de la définition de PALLAS.

Et-alors-ou-bien-peut-être-comment-qu’on-fait ?

Qu’auriez-vous fait?

J’adore les Clinical Update de Circulation qui apportent toujours un regard intéressant sur une situation clinique courante en partant d’un cas clinique. Évidemment, les rédacteurs sont toujours de haut niveau (pour écrire dans Circulation, il ne suffit pas d’être médiocre).

Parfois, les options choisies, en partie parce que le journal reflète une vision très nord-américaine de la cardiologie, sont surprenantes, voire carrément discutables. Encore une fois, même si on est pas d’accord, la discussion est toujours enrichissante.

Le Clinical Update d’avant-hier porte sur la fibrillation auriculaire. Un patient de 68 ans, coronarien, hypertendu, non-insulino dépendant présente une fibrillation auriculaire pauci-symptomatique, bien ralentie par un bêta-bloquant qu’il a dans son traitement habituel. L’échographie cardiaque ne montre pas d’altération structurelle significative, mais une hypertrophie ventriculaire gauche qui paraît simplex. Le bilan et l’interrogatoire ne retrouvent pas de cause déclenchante (euthyroïdie, pas de prise de drogue…) Le patient est sous aspirine à dose nord-américaine (325 mg/j) et clopidogrel pour une endoprothèse coronaire implantée il y a 4 mois.

Les auteurs optent d’abord pour contrôler la fréquence de la fibrillation plutôt que proposer une cardioversion d’emblée. Depuis AFFIRM, les deux options se discutent, et on ne dégaine plus comme avant ses palettes de défibrillateur (ou son amiodarone). C’est ce que j’aurais fait.

Pour prévenir le risque thrombo-embolique, ils classent le patient selon les critères de CHADS2 et CHA2DS2VASc. Les scores obtenus sont respectivement de 2 et 4. Donc anticoagulation. Ils optent pour le dabigatran. Bon, pour l’instant, ce produit n’a pas d’AMM en France dans cette indication, ça devrait venir. Si il l’avait eue, l’aurais-je préféré à un classique AVK? Excellente question. Je pense que ça se discute vraiment, notamment avec le patient.

Maintenant, le point le plus discutable, le choix d’un antiarythmique.

Primo, fallait-il en initier un, étant donné que les auteurs ont opté pour un contrôle de la fréquence de la fibrillation ? On pourrait dire que plutôt oui, car un rythme sinusal, dont l’obtention serait une heureuse surprise favorisée par un bon antiarythmique, est toujours souhaitable. Mais on pourrait aussi dire que non, puisqu’on a choisi de respecter la fibrillation.

Secundo, ils ont opté pour de la dronédarone.

Là, je suis tombé de ma chaise.

Ce choix est pourtant logique si l’on se fie aux recommandations européennes et américaines. Maintenant, quelle confiance peut-on leur accorder ?

La dronédarone est sur une planche particulièrement savonneuse, notamment chez nous, étant donné son rapport risque/bénéfice particulièrement ténu, voire négatif. Quelqu’un qui suit l’actualité de ce produit, même d’un œil lointain et sans être dans le secret des dieux ne le proposerait vraisemblablement pas en première intention. Pourquoi pas rien (ce serait mon option) ou cette bonne vieille amiodarone avec tous ses vilains défauts? Quitte à instaurer un traitement et en accepter les effets secondaires, autant qu’il soit efficace.

Ce qui m’a aussi achevé est la soupe de sorcière que nous ont concocté les auteurs:

  • clopidogrel 75 mg
  • aspirine 325 puis 81 mg
  • dronédarone
  • dabigatran 150*2

Il existe une interaction bien embêtante entre dronédarone et dabigatran puisque cette première augmente d’un facteur de presque 2 les taux sériques de cette dernière. En plus les auteurs le disent!:

Dronedarone increases dabigatran levels by 1.7 to 2-fold.

Opter pour du dabigatran par rapport à un AVK, notamment car ça fait moins saigner puis créer une interaction qui devrait faire plus saigner in fine, cela ne me paraît pas très intelligent.

Nous, on déconseille.

En plus, vous aurez remarqué le clopidogrel et l’aspirine qui sont en coprescription et qu’on ne pourra pas arrêter de sitôt (endoprothèse ative récente). Et enfin, le patient est hypertendu, a priori équilibré, mais une TAS>160 (chiffre pas impossible à atteindre chez un hypertendu) fait partie du score de saignement HAS-Bled, de même qu’un âge ≥ 65 ans.

Le patient n’a pas saigné, mais il avait vraiment tout pour…

[Mises à jour: Je ne l’ai vraiment pas fait exprès, mais la nouvelle de l’arrêt de PALLAS vient juste de tomber. Conséquence, l’Afssaps demande aux confrères d’arrêter toute utilisation de Multaq® dans la fibrillation auriculaire (FA) permanente.]

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08/07/11: petites modifications stylistiques et ajout du lien vers l’article de Sanjay Kaul.

Rapport non protégé

Nicolas Sarkozy a chargé fin décembre le député UMP et chirugien Bernard Debré de rédiger un rapport sur l’affaire du Mediator, selon France Info. Le rapport, qui devrait inspirer une loi, sera remis en mars au chef de l’État et au ministre de la Santé, Xavier Bertrand, précise la radio.

Bernard Debré y préconisera que l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) soit financée directement par l’État et non par l’industrie pharmaceutique, et proposera également de rendre publique la liste des contrats qui lient les professeurs de médecine à des laboratoires pharmaceutiques.

Lu sur lci.fr ce matin.

Une question et une remarque.

La question: comment connait-on le contenu d’un rapport un peu plus de 1 mois avant qu’il soit remis officiellement? Si le rapporteur l’a déjà écrit, pourquoi ne pas le remettre maintenant? Cela implique aussi que l’affaire du Mediator® est close, que tout est connu et rien de nouveau va être connu, par exemple entre maintenant et mars…

La remarque: cela fait pas mal d’années que les experts des agences et des sociétés savantes, entre autres les PU-PH remplissent consciencieusement leur déclaration de conflit d’intérêt. Certes, on ne connait ni les montants ni la nature des contrats, mais on connait l’existence de liens. Est-ce que cela a empêché  les vilains doutes de collusion dans l’affaire du Mediator®? Est-ce que, actuellement, ces déclarations permettent sereinement au lecteur d’un avis de l’Afssaps/HAS ou d’une recommandation de l’ESC de faire confiance à un texte écrit par des auteurs qui ont un lien financier avec les firmes pharmaceutiques qui commercialisent un produit concerné par cette recommandation/avis?

Mais le problème réside aussi ailleurs.

Faites-vous donc confiance aux dernières recommandations de l’ESC sur la place donnée à la dronédarone, commercialisée et développée par Sanofi, dans la prise en charge de la fibrillation auriculaire, en sachant que 40% des rédacteurs ont un lien financier avec cette firme?

Bon, la question et la réponse ont peu d’importance.

En effet, ces recommandations guident non seulement notre pratique courante, mais aussi  peuvent potentiellement servir de base médico-légale.

Vous êtes dubitatifs devant ces recommandations. Vous débutez chez un patient sans cardiopathie un traitement par amiodarone/sotalol/flécaïnide. Le patient présente un effet secondaire sévère. Lui ou sa famille vous cherchent des noises en vous collant sous le nez (ou celui d’un juge) ces recommandations où la dronédarone passe avant l’amiodarone et les autres anti-arythmiques.

Comment allez-vous vous justifier? En dégainant le magazine Prescrire et votre quête d’indépendance en face de recommandations européennes (et incidemment américaines)?

Cette situation  est un peu caricaturale car étant donné les doutes actuels sur la sécurité du produit, et la réévaluation en cours de sa balance bénéfices/risques par l’EMA, vous ne risquez probablement rien.

Mais cela sous-entend qu’il est nécessaire d’aller au delà de la déclaration des conflits d’intérêts dans les sociétés savantes ou les agences de régulation, il faut qu’il n’y en ait plus.

Procès d’intention (2)

Les dernières recommandations ESC sur la prise en charge de la fibrillation auriculaire ont donné un bon coup de pouce à la dronédarone (Multaq®).

Je ne vais pas y revenir ici, j’en avais parlé .

Sanofi en est légitimement fier et le laboratoire y fait une discrète allusion sur ses plaquettes publicitaires:


« Une 1ère intention anti-arythmique ».

Bon, parfait, bravo les gars, cocorico!

L’histoire des 2 transplantations hépatiques a de quoi un peu refroidir, mais bon, une première intention dans une recommandation européenne, c’est quand même pas n’importe quoi.

Un commentaire de ce matin m’a fait lire les déclarations d’intérêts des experts qui ont participé à la rédaction de ces recommandations.

Ce document sépare ces experts en 3 groupes:

  • membres du groupe de travail (Task Force Members)
  • relecteurs du groupe de travail (Task Force Reviewers)
  • membres du Comité pour les recommandations pratiques (CPG Members)

Je me suis posé 3 questions:

  • combien d’experts se sont déclarés indépendants de l’industrie parmi ces 3 groupes (étiquette aucun)?
  • parmi ceux qui ont au moins un lien avec l’industrie, combien en ont un avec Sanofi (étiquette Sanofi)?
  • parmi ceux qui ont déclaré au moins un lien avec l’industrie, combien n’en ont pas avec Sanofi (étiquette autres)?

Et voilà ce que cela donne en graphiques:

 

 

Si l’on prend en compte l’ensemble des trois groupes, on obtient ceci:

La proportion des experts ayant un lien financier avec Sanofi oscille  entre 31 et 40% en fonction des groupes, 36% pour le total. Elle est la plus forte (40%) parmi les experts du groupe de travail, ceux qui sont directement responsables de la rédaction des recommandations. C’est dans ce groupe qu’il y a aussi la plus grosse proportion d’experts indépendants de l’industrie (32%).

Parmi le groupe des relecteurs, on retrouve la plus forte proportion d’experts indépendants (46%).

Parmi le groupe CPG qui chapeaute l’ensemble des recommandations pratiques publiées par l’ESC, 13% sont indépendants, 50% ont des liens financiers avec l’industrie hors Sanofi, 37% avec Sanofi.

Globalement, 2/3 des experts ayant participé de près ou de loin à l’élaboration de ces recommandations déclarent avoir un lien financier avec au moins un laboratoire, et parmi eux, la moitié a des liens avec Sanofi.

Impressionnant, n’est-ce pas?

(même un type de droite, pas du tout révolutionnaire comme moi, ça l’impressionne)

Ce n’est plus une infiltration, pour reprendre le mot de la Présidente de la SFC, mais une véritable inondation.

Quel crédit apporter à ces recommandations écrites, relues et validées par des experts dont les 2/3 ont des liens financiers avec l’industrie, et parmi ceux-là, la moitié avec Sanofi?

Quelles solutions pour minimiser ces interférences?


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Par curiosité, j’ai fait la même analyse avec les experts qui ont endossé les recommandations américaines: