Proven efficacy

Entre deux cours, j’ai vu passer un retweet de l’excellent @docdu16 :

J’ai lu l’article de healthnewsreview, qui est clair net et précis, comme toujours et j’ai découvert que 2017 était vraiment l’année des alternative facts et du post-truth, que ce soit en politique ou en médecine. Mon discours d’inauguration a eu plus de spectateurs, mon meeting au Trocadéro a fait 200000 participants, Obama m’a mis sur écoutes, mon épouse a fait un burn-out en bossant comme une folle pour moi (et une revue littéraire), et ce traitement anti-cancéreux prolonge la survie globale.

L’objet du délit, si j’ose dire, est une publicité américaine pour l’Afinitor© (évérolimus), un inhibiteur de tyrosine kinase commercialisé par Novartis. Le site internet US du produit comporte notamment cette page: Je laisse de côté le paramètre survie médiane sans récidive (progression-free survival) qui est significativement augmenté en moyenne de 6 mois par rapport au placebo. C’était le critère principal de l’étude RADIANT-3 dont vous trouverez la publication ici.

Dans cette publication du NEJM en 2011, vous remarquerez aussi un paramètre important pour le patient, mais ici secondaire, la survie globale (overall survival). Elle n’est pas significativement améliorée par l’évérolimus par rapport au placebo.

Un abstract a été présenté à l’ESMO 3 ans plus tard avec une analyse sur cette même survie globale mais après un suivi plus important. Là aussi, pas d’amélioration significative de ce paramètre.

La publicité dit pourtant que la différence observée, bien que statistiquement non significative, l’est cliniquement (44.0-month median OS in patients treated with AFINITOR compared to 37.7 months for the placebo/crossover arm; not statistically significant but clinically meaningful).

Ce clinically meaningful est purement marketing et n’a qu’un seul but, suggérer que l’everolimus est efficace sur ce paramètre.

Comment peut-on sérieusement affirmer qu’un traitement qui n’a pas réussi à montrer une supériorité statistiquement significative puisse être efficace?

Et bien, il faut être souple et avoir une dialectique bien acérée. Les déclarations de l’auteur principal sont assez intéressantes de ce point de vue. Il impute la négativité statistique de l’étude à un taux élevé de cross-over (85% des patients initialement sous placebo sont passés sous évérolimus). Ce changement de groupe, qui concerne probablement les patients les plus graves, à visée compassionnelle, a certainement introduit un biais de contamination qui a pu atténuer l’effet de l’évérolimus. Ou pas… Cet énorme cross-over rend les résultats très difficiles à analyser, et à mon sens on ne peut en tirer aucune conclusion bien nette. Peut-être que l’évérolimus est efficace sur la survie globale, mais peut-être pas.

Le service communication ne s’est certainement pas embarrassé de telles interrogations et il a réussi à transformer le plomb en or, le doute en succès.

La HAS n’a pas été trop sensible à ces arguments en attribuant à l’évérolimus dans l’indication traitement de tumeurs neuroendocrines d’origine pancréatique, non résécables ou métastatiques bien ou moyennement différenciées avec progression de la maladie chez l’adulte  un SMR important et une ASMR mineure en mars 2012. La réévaluation faite en janvier 2016, donc après l’abstract de l’ESMO n’a pas conduit à une modification de cet avis.

Je pressens qu’en recherche clinique, comme en politique, les enjeux vont de plus en plus brouiller les limites, émousser les raisonnements et obscurcir le sens des concepts et même des mots. Il nous revient d’être vigilants afin de repousser poliment mais fermement les faits scientifiques alternatifs .

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Pendant que j’y suis, je vous conseille la lecture de cet article de Hervé Maisonneuve sur l’avenir du p. Bonjour à l’auteur et aux deux commentateurs qui ne me sont pas inconnus ;-).

Commentaires sur la note précédente

La note précédente est bien entendu une vaste blague et la très vénérable INSEE n’a bien évidemment pas participé à cette pseudo étude. Par contre, toutes les données que j’ai utilisées sont rigoureusement exactes.

L’idée de cette note m’a été donnée par l’étude Doctolib/Withings sur les déserts médicaux qui a été pas mal reprise par la presse début juillet. Pour résumer, cette étude a comparé (plutôt mis côte à côte) le temps d’attente pour obtenir un rendez-vous médical (délai qui serait diminué par l’utilisation de Doctolib) et des données biométriques collectées par Withings (leur suivi serait censé améliorer la morbi-mortalité).

Vous voyez rapidement que cette « étude » commune, bien présentée, est potentiellement très bénéfique d’un point de vue financier, on ne parle ici bien entendu pas de santé publique. J’ai demandé à plusieurs reprises à Withings d’avoir accès à un peu plus de données, en vain. C’est Doctolib qui m’a gentiment répondu. Certes pas ce que je demandais, mais au moins ils n’ont pas été méprisants et j’ai apprécié.

Je leur demandais seulement si ces données, mises côte à côte avaient bénéficié d’un traitement statistique, au delà de faire des histogrammes sur Excel®. Sans réponse, je suis parti du principe que non.

tw1Peut-on dire que la transparence d’une non-réponse soit claire? Dans un certain sens, oui…

pasdereponsedoctolib

Je n’ai jamais eu de réponse à ces deux tweets…

Nous sommes donc probablement devant une simple juxtaposition de données qui n’a évidemment absolument totalement aucune valeur autre que commerciale. Si une méthodologie statistique a été employée par Doctolib/Withings, je m’engage à écrire une note afin de revoir le problème.

Doctolib m’a donc répondu, et encore une fois, sans aucune ironie je les remercie, même si ils n’ont rien dit.

Quoique…

Leur réponse est très intéressante d’un point de vue statistique. Ils répondent qu’ils observé une corrélation et non une causalité. Leur réponse est un axiome essentiel des statistiques: la corrélation n’entraîne pas la causalité

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Dans un pays ensoleillé, il y a beaucoup de coups de soleil et il se vend beaucoup de lunettes de soleil. Mais ce n’est pas le port de ces lunettes qui provoque les coups de soleil…

C’est la même chose pour cette étude. Et encore, je ne suis même pas certain que les auteurs aient recherché une corrélation statistique.

Les auteurs du communiqué, du moins les relecteurs savent que cette juxtaposition de données n’a pas de sens, car ils connaissent cet axiome. Ils ne vont pas tomber dans le panneau, et à aucun moment ils vont écrire qu’il y a un lien de causalité entre délai d’attente de rendez-vous médicaux et HTA ou obésité (ou bien ils ont eu peur de froisser leurs potentiels clients?). Ils ne vont donc pas l’écrire noir sur blanc, mais juxtaposer ainsi les données le suggère de façon assez subtile.

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Je suis peut-être tordu, mais les « journalistes » qui ont repris mot pour mot ce communiqué de presse se sont parfois (pas tout le temps!) empressés de faire une relation de cause à effet entre durée d’attente et morbidité, donc entre une potentielle diminution de ce temps et une amélioration de la santé publique:

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tw3

On peut donc féliciter le service de PR qui a réussi à faire dire quelque chose à la presse tout en s’interdisant de le dire eux-mêmes, simplement en le suggérant.

Grande classe.

J’ai beaucoup apprécié, je me suis donc dit que j’allais écrire une note. Pas un cours sur les stats, que je serais bien incapable de faire, mais une caricature du communiqué Doctolib/Withings. J’ai repris ce communiqué quasiment mot pour mot pour utiliser les mêmes éléments de langage. Après, je me suis amusé à torturer des données récupérées sur le site de l’INSEE (le fameux Data Dredging) pour les faire parler et montrer l’aberration du raisonnement. J’ai même ré-utilisé R (après des années, ce fut douloureux) pour chercher des corrélations stupides:

cordoctolib1

RplotPuis après m’être amusé avoir perdu pas mal de temps, j’ai fait, encore une fois je présume, comme les auteurs du communiqué, j’ai fait du cherry picking en choisissant des données sans aucun lien entre elles, mais en les accolant pour leur donner un semblant de corrélation.

Moralité de l’histoire?

  • les PR de Doctolib et Withings sont forts.
  • les journalistes qui font un simple copié-collé des communiqués de presse des PR sont en dessous de tout car ils ne font pas leur travail et surtout ils véhiculent des concepts totalement erronés.
  • Une initiation aux statistiques et à la lecture critique d’articles (pas forcement médicaux!) devrait être faite en secondaire, cela diminuerait mécaniquement le nombre d’âneries pseudo scientifiques avec lesquelles on nous gave comme des oies tous les jours.
  • R, et bien, c’est vraiment dur…

J’espère que vous vous êtes autant amusés que moi en lisant ces notes. Ré-écrire m’a fait un bien fou. Merci à Doctolib et Withings!

L’INSEE et Doctolab pointent les multiples bénéfices de la prise de rendez-vous par internet.

L’INSEE et Doctolab ont croisé pour la première fois plusieurs types de données : le nombre de médecins généralistes par région utilisant les services de Doctolab, le taux de mortalité par suicide, la mortalité par maladies infectieuses et parasitaires, le salaire net moyen et le cheptel présent dans les exploitations agricoles par région.

Une nouvelle perspective sur la santé publique, permise par le numérique

D’un côté, les données de Doctolab permettent de présenter une nouvelle vision de la prise de rendez-vous par internet en fournissant des données précises sur le nombre de médecins généralistes utilisant ses services partout en France et région par région.

doctolabD’un autre côté, les données récoltées par l’INSEE dressent un nouveau portrait de l’état de santé de la population française. Cette nouvelle cartographie révèle également de fortes inégalités entre régions, catégorisées selon la prévalence des conditions étudiées de faibles, moyennes ou fortes.

L’intérêt de cette étude est d’identifier les régions dont l’état de santé et l’accès aux soins seraient tous deux en dessous de la moyenne nationale afin de pointer les bénéfices des régions où Doctolab est le plus implanté. L’étude s’est par ailleurs concentrée sur la médecine générale pour le rôle charnière que celle-ci joue dans la politique de santé publique. Or les régions dans lesquelles Doctolab est le plus implanté ont des données de santé publiques bien plus favorables par rapport à d’autres régions.

(cliquez pour agrandir)

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L’Alsace Champagne Ardennes Lorraine, parmi les régions à risque.

Cette région dispose d’un taux élevé de suicides indifféremment chez les hommes ou les femmes, ainsi que d’un taux de pénétration faible de Doctolab. Par rapport à l’Ile de France le nombre de médecins généralistes utilisant Doctolab est 18 fois moindre, et le taux de suicide observé est un peu plus que doublé chez les hommes.

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La région PACA affiche une mortalité par maladies infectieuses 30% plus élevée qu’en Ile de France avec 4.6 fois moins de médecins généralistes utilisant les services de Doctolab, gratuits pour le patient.

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Le salaire net moyen annuel de la population générale en PACA est supérieur à celui de la région Alsace Champagne Ardennes Lorraine de 1452 euros alors que le nombre de médecins généralistes bénéficiant des services de Doctolab est 4 fois plus élevé.

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La quantité de cheptel au sein d’une exploitation agricole, facteur notoirement responsable de zoonoses graves transmissibles à l’homme (grippe aviaire, maladie de la vache folle…) est moindre dans les régions où Doctolab est mieux implanté.

Des mesures insuffisantes face à l’ampleur des risques de santé publique.

Cette étude révèle donc de fortes inégalités entre les régions face aux risques posés par l’absence d’optimisation de la prise de rendez-vous médicaux proposée par Doctolab. Les zones qui ont potentiellement le plus besoin de soins manquent de généralistes affiliés.

Le dernier recensement de la population médicale montre que les mesures d’incitation pour attirer les jeunes médecins utilisant Doctolab dans les territoires déficitaires restent insuffisantes ; qu’il s’agisse de contrats d’engagement de service pour étudiants ou d’avantages financiers ou fiscaux.

Face à ce constat, des acteurs comme Doctolab et l’INSERM proposent des solutions qui peuvent permettre de pallier les risques du côté patient, en facilitant la prise de rendez-vous et en promouvant une meilleure hygiène de vie.

A propos de cette étude

Cette étude a été réalisée par l’INSEE et Doctolab. Les données des métriques de santé proviennent d’un échantillon représentatif de médecins généralistes. Toutes les données ont été agrégées et anonymisées pour éviter toute réidentification.

A propos de Doctolab

Doctolab (www.doctolab.pfff) est le leader français de la recherche et prise de rendez-vous médicaux en ligne chez les médecins généralistes âgés entre 60 et 67 ans, porteurs d’un CYP 1A1*8. Fondé en octobre 1973 (nous serons de toute façon à jamais les premiers) par des jeunes qui en veulent a pour objectif de se faire acheter par Google. La société qui emploie aujourd’hui 4 salariés et compte des collaborateurs dans 30 villes en France, est désormais présente en Albanie. Elle a levé 23M€ en 2 ans grâce à 3 tours de tables réalisés auprès d’entrepreneurs et fonds reconnus.

A propos de l’INSEE

L’Institut national de la statistique et des études économiques (Insee) est chargé de la production, de l’analyse et de la publication des statistiques officielles en France : comptabilité nationale annuelle et trimestrielle, évaluation de la démographie nationale, du taux de chômage, etc. Il constitue une direction générale du ministère de l’Économie, des Finances et de l’Industrie (MINEFI). Il dispose d’une indépendance de fait vis-à-vis du gouvernement, désormais garantie en droit par la loi. Depuis mars 2012, son directeur est Jean-Luc Tavernier.

Si nous voulons que tout reste tel que c’est, il faut que tout change (alternatif)

L’ezetimibe a montré son intérêt clinique dans l’essai IMPROVE-IT, récemment présenté en vedette de l’AHA 2014.

L’ezetimibe inhibe spécifiquement la protéine NPC1L1 située au niveau de l’épithelium du tube digestif et diminue l’absorption du cholestérol.

Des études récentes ont mis en évidence un polymorphisme génétique de la NPC1L1 avec en corrélation clinique un taux plus faible de LDLc et une diminution des évènements cardio-vasculaires. Ajouté à une statine, l’ezetimibe diminue le taux de LDLc d’environ 20%.

IMPROVE-IT est une « méga étude » qui a suivi près de 18000 patients sur une durée médiane de 6 ans pour un total de 104135 patient-années.

Les patients inclus, cliniquement stables, ont présenté un SCA datant de moins de 10 jours, avec un LDLc compris entre 50 et 125 mg/dl.

Les deux bras étudiés étaient ezetimibe 10 mg+simvastatine 40 mg vs simvastatine 40 mg seule.

Le critère principal de l’étude comprenait les composantes cliniquement pertinentes suivantes: mortalité cardio-vasculaire, admission à l’hôpital pour angor, revascularisation coronaire, SCA ST+, ou AVC.

L’association ezetimibe+simvastatine a permis une diminution du LDLc de 69,9 mg/dl à 53,2 mg/dl à 1 an, avec un profil de sécurité similaire.

Capture d'écran 2015-01-25 16.52.34Cette diminution du LDLc s’est traduite par une amélioration hautement significative du critère primaire avec p=0,016 (réduction du risque relatif à 6,4%). Parmi les critères secondaires pré-spécifiés, le risque d’AVC ischémique a été diminué de 21% et le risque d’AVC de 14%.

Le nombre de sujets à traiter afin d’éviter un décès ou un évènement cardio-vasculaire grave est remarquablement faible, puisqu’il est de 50.

Capture d'écran 2015-01-25 17.03.08Ces résultats sont d’autant plus impressionnants que les patients inclus avaient déjà un LDLc initial bas à 95 mg/dl.

«Dans l’étude IMPROVE-IT, l’ajout de l’ézétimibe à un traitement avec une statine a entraîné une réduction additionnelle des événements cardiovasculaires, comparativement à un traitement avec une statine seule. C’est la première fois que cela est directement démontré dans le cadre d’une étude portant sur un médicament hypocholestérolémiant autre qu’une statine», précisent les coprésidents de l’étude, les Drs Eugene Braunwald, de la Harvard Medical School, et Robert Califf, de l’Université Duke. «Les données de l’étude IMPROVE-IT fournissent également une réponse à une importante question scientifique au sujet de la réduction du taux de LDL-C à de très faibles concentrations.»

IMPROVE-IT répond donc à plusieurs questions importantes:

  • la diminution du LDLc induite par l’ezetimibe, au delà de l’effet d’une statine se traduit par une diminution significative des évènements cardio-vasculaires.
  • la théorie du lower is better est réaffirmée, avec une cible de LDLc à 53 mg/dl
  • le profil de sécurité de l’ezetimibe est rassurant

Les résultats de cet essai pivot devraient conduire à une modification des recommandations sur la prise en charge des patients coronariens.

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