Étiquette : Nouveaux anticoagulants

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L’innovation enthousiasmante

Cet article de theheart.org revient sur les saignements survenus sous dabigatran (Pradaxa®) en Nouvelle-Zélande qui ont un peu secoué le début de carrière de ce produit.

L’analyse des saignements révèle des erreurs dans les prescriptions, dues peut-être à un peu trop d’enthousiasme.

Harper believes GPs were so enthusiastic to get their patients onto the drug that many did not fully consider issues like age and renal function. « There wasn’t enough education on these issues. And some patients were started on dabigatran before their warfarin had cleared. As a result, we saw a lot of bleeding. We had patients admitted to our hospital with major bleeds having taken dabigatran just for a few days, and because there is no reversal agent, we didn’t know how to manage them. If patients have poor renal function, it can take days for the drug to clear. One patient with a hip fracture who needed urgent surgery had to wait eight days for their coagulation to go back to normal before surgery could be performed. »

Ce n’est probablement pas un hasard si la Nouvelle-Zélande est un des deux seuls pays industrialisés (avec les E-U) à autoriser la publicité directe des produits pharmaceutiques au public.

On suscite l’enthousiasme des foules qui vont réclamer le produit à des médecins que l’on a aussi enthousiasmés.

Résultat, trop d’enthousiasme tue le patient.

Autre histoire d’enthousiasme pour le dabigatran, un peu douché par une méta-analyse… (merci @JohnO2Snow)

Ça fait beaucoup d’espoirs déçus, pour une même molécule, non?

Trop d’enthousiasme tue l’enthousiasme.

(J’ai déjà parlé du dabigatran ici)

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L’attrait de la nouveauté

L’industrie pharmaceutique aime bien l’innovation.

Quand une innovation devient un médicament d’occasion, c’est à dire le jour où son brevet devient public et/ou le jour où sort un médicament encore plus innovant, plus personne n’en parle plus. Et ce, même si ce traitement est toujours efficace. On n’en parle plus, pis, notre regard devient condescendant envers cette pauvre molécule (voire envers ceux qui la prescrivent).

Normal, me direz-vous, les visiteurs médicaux vont vanter aux praticiens leur tout nouveau produit, et insister lourdement sur ses améliorations (objectives ou non).

Le cas du dabigatran (Pradaxa®) pour l’indication de la prévention des accidents thrombo-emboliques dans la fibrillation auriculaire non valvulaire est intéressant de ce point de vue.

Un mois de traitement par fluindione coûte 3.92€ (à 1 comprimé par jour, prix pour la boite de 30 comprimés).

Un mois de traitement par dabigatran 110 coûte 166.78€ (à 2 comprimés par jour, prix pour 2 boites de 30 comprimés).

Soit un supplément de coût de 162.86 € par mois.

Bon, vous me direz, le dabigatran ne nécessite pas de contrôle d’INR régulier. Je ne connais pas le coût d’un INR, mais je présume qu’avec 162.86 euros par mois, on peut en faire un certain nombre.

Maintenant, intéressons-nous aux améliorations apportées par le dabigatran 110 (le seul disponible en France pour l’instant) par rapport aux AVK.

Que dit Re-Ly?

Re-Ly dit que le dabigatran 110 fait mieux que la warfarine sur le critère primaire (accident vasculaire cérébral (ischémique, hémorragique, ou non spécifié)+embolie périphérique) en analyse de non-infériorité (vous savez ce que j’en pense…) avec un risque relatif à 0.91 [0.71-1.11]. 9% en moyenne, pas de quoi se relever la nuit.

Par contre, le dabigatran 110 fait moins saigner que la warfarine, environ 20% de mieux (3.36% par an contre 2.71% par an). Ça, c’est un peu plus intéressant.

La semaine dernière, une amie de mon épouse, une infirmière, souhaitait me parler de son père. Il a 86 ans, une fibrillation auriculaire et son cardiologue vient de remplacer sa fluindione par du dabigatran. Elle a appelé pour savoir ce que j’en pensais. Son père a un rein en moins sur une néphrectomie. J’ai calculé une clairance à 31 selon MDRD. La contre-indication du dabigatran est en dessous de 30. C’est donc limite limite, d’autant plus que des rapports émanant d’Australie, du Japon, et très récemment de l’EMA (ici et ici) nous incitent depuis à être prudents chez les patients porteurs d’une insuffisance rénale.

Le dabigatran fait saigner, c’est normal et attendu pour un anticoagulant. Pour l’instant, il n’y a pas péril en la demeure.

Mais je pense qu’il faut bien avoir à l’esprit qu’une fonction rénale altérée majore le risque de saignement, et qu’il faut donc être très prudent chez les patients âgés. Manque de chance, un âge supérieur ou égal à 75 ans est un des critères de prescription de l’AMM. C’est ballot.

Il faut savoir résister aux sirènes de la visite médicale qui poussent à prescrire du dabigatran et se faire une idée par soi même sur les données brutes.

Innovation n’est pas synonyme de mieux pour nos patients.

J’ai déjà eu 2 propositions de remplacement d’un AVK par du dabigatran chez des patients en fibrillation auriculaire. Chaque fois, la demande émanait du médecin traitant. A chaque fois, j’ai répondu la même chose: pas d’intérêt majeur à faire ce changement, et laissons vivre le produit un an avant de le prescrire à nos patients. Peu après, les autorités sanitaires ont commencé à s’intéresser à ces histoires de saignements. J’ai toujours appliqué la règle du Wait and See pour les innovations, d’autant plus que leurs bénéfices sont discutables par rapport aux molécules de référence.

Juste pour vous faire réfléchir, notamment sur le risque de saignement chez les sujets âgés et incidemment sur l’intérêt des 162.86€ de surcoût par mois du dabigatran, voici un petit graphique que j’ai réalisé à partir des données d’une analyse de Re-Ly publiée dans Circulation. Il s’agit du risque de saignement majeur du dabigatran 110, du dabigatran 150 et de la warfarine en fonction de 2 groupes d’âge: moins de 75 ans, 75 ans et plus, et dans la population générale:


Chez les 75 ans et plus, le dabigatran 110 a un risque de saignement majeur similaire à celui de la warfarine.

Non sans fierté, j’ai entendu dire mon épouse au début de sa conversation avec son amie: Je te le passe, il devrait pouvoir te conseiller, et il ne reçoit pas les visiteurs médicaux…

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Ca devient dur, la vie de médecin…

Avant, c’était simple de prescrire un médicament.

Il suffisait à l’époque de choisir un médicament dont l’AMM recouvrait la pathologie du patient.

La médecine, c’est simple comme un moteur de recherche.

Exemple, j’ai une patiente hypertendue et coronarienne devant moi, je pense à lui prescrire un bêta-bloquant:

Sectral 200® (Acébutolol).

Indications thérapeutiques:

  • Hypertension artérielle
  • Prophylaxie des crises d’angor d’effort

Traitement au long cours après infarctus du myocarde (l’acébutolol diminue le risque de récidive d’infarctus du myocarde et la mortalité, particulièrement la mort subite).

  • Traitement de certains troubles du rythme: supraventriculaires (tachycardie, flutter et fibrillation auriculaires, tachycardie jonctionnelle) ou ventriculaires (extrasystolie ventriculaire, tachycardie ventriculaire).

C’est le passé, maintenant, la vie devient très difficile pour nous.

Les indications, dont chaque mot est pesé, car chaque mot vaut quelques milliers de patients, collent parfaitement aux études réalisées pour le dossier d’AMM. Ils y collent même tellement bien que les critères de l’AMM deviennent, pardonnez-moi le terme, parfaitement imbitables et non mémorisables.

C’est bien de prescrire en ayant derrière soit la présence rassurante d’une étude scientifique, c’est même très bien (RIP l’âge d’or Servier). Mais est-ce que le patient que j’ai devant moi aurait pu faire partie de la population de l’étude qui a conduit les autorités de santé à délivrer l’AMM?

Cette question est double.

Premier volet: peut-on généraliser l’étude à mon patient? Exemple typique, l’âge. Les patients âgés, très âgés sont rarement inclus dans les essais cliniques.

Deuxième volet: est-ce que la maladie présentée par mon patient recoupe l’AMM?

J’ai pris l’exemple d’un bon vieux beta-bloquant, où les choses sont simples. Regardons maintenant les indications du Pradaxa® (dabigatran) dans la fibrillation auriculaire:

Prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique (ES) chez les patients adultes présentant une fibrillation atriale non valvulaire associée à un ou plusieurs des facteurs de risque suivants :

  • Antécédent d’AVC, d’accident ischémique transitoire ou d’embolie systémique
  • Fraction d’éjection ventriculaire gauche < 40 %
  • Insuffisance cardiaque symptomatique, classe ≥ 2 New York Heart Association (NYHA)
  • Age ≥ 75 ans
  • Age ≥ 65 ans associé à l’une des affections suivantes : diabète, coronaropathie ou hypertension artérielle

Euh, ça commence à faire beaucoup de conditions pour prescrire un simple anti-thrombotique, non? Et je n’ai regardé que les indications!

Et tout ça de tête, derrière son bureau, au cabinet, avec une salle d’attente pleine!

Autre exemple, imaginons, soyons fous, on peut tout faire dans une note de blog, que je souhaite prescrire à ce patient présentant une fibrillation auriculaire du Multaq® (dronédarone).

Je dis soyons fous, car primo je n’aurais jamais l’idée saugrenue de prescrire de la dronédarone, et secundo, il y a une belle interaction entre dabigatran et cette dernière.

L’indication actuelle de la dronédarone est la suivante:

MULTAQ est indiqué chez les patients adultes cliniquement stables présentant un antécédent de
fibrillation auriculaire (FA) ou actuellement en FA non permanente, afin de prévenir les récidives de
FA ou de ralentir la fréquence cardiaque (voir rubrique 5.1).

Mais bientôt ça va changer car hier l’EMA a encore taillé les oreilles en pointes de la dronédarone.

Et là, quand il faudra essayer de discerner si le patient rentre dans les clous du nouveau libellé de l’AMM, ça va être coton…

Pour Sanofi, et la bourse, les choses sont heureusement bien plus simples. Cette décision de l’EMA est une « confirmation du rapport risque-bénéfice du Multaq® ».

« Nous étions au bord du gouffre, et nous avons fait un grand pas en avant en effectuant une retraite stratégique ».

Je pourrais être communiquant pour Sanofi, non?

Pour en revenir au début de la note, heureusement qu’à la fac nous sommes sélectionnés pour notre mémoire.

Je viens juste d’en comprendre le sens.


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Qu’auriez-vous fait?

J’adore les Clinical Update de Circulation qui apportent toujours un regard intéressant sur une situation clinique courante en partant d’un cas clinique. Évidemment, les rédacteurs sont toujours de haut niveau (pour écrire dans Circulation, il ne suffit pas d’être médiocre).

Parfois, les options choisies, en partie parce que le journal reflète une vision très nord-américaine de la cardiologie, sont surprenantes, voire carrément discutables. Encore une fois, même si on est pas d’accord, la discussion est toujours enrichissante.

Le Clinical Update d’avant-hier porte sur la fibrillation auriculaire. Un patient de 68 ans, coronarien, hypertendu, non-insulino dépendant présente une fibrillation auriculaire pauci-symptomatique, bien ralentie par un bêta-bloquant qu’il a dans son traitement habituel. L’échographie cardiaque ne montre pas d’altération structurelle significative, mais une hypertrophie ventriculaire gauche qui paraît simplex. Le bilan et l’interrogatoire ne retrouvent pas de cause déclenchante (euthyroïdie, pas de prise de drogue…) Le patient est sous aspirine à dose nord-américaine (325 mg/j) et clopidogrel pour une endoprothèse coronaire implantée il y a 4 mois.

Les auteurs optent d’abord pour contrôler la fréquence de la fibrillation plutôt que proposer une cardioversion d’emblée. Depuis AFFIRM, les deux options se discutent, et on ne dégaine plus comme avant ses palettes de défibrillateur (ou son amiodarone). C’est ce que j’aurais fait.

Pour prévenir le risque thrombo-embolique, ils classent le patient selon les critères de CHADS2 et CHA2DS2VASc. Les scores obtenus sont respectivement de 2 et 4. Donc anticoagulation. Ils optent pour le dabigatran. Bon, pour l’instant, ce produit n’a pas d’AMM en France dans cette indication, ça devrait venir. Si il l’avait eue, l’aurais-je préféré à un classique AVK? Excellente question. Je pense que ça se discute vraiment, notamment avec le patient.

Maintenant, le point le plus discutable, le choix d’un antiarythmique.

Primo, fallait-il en initier un, étant donné que les auteurs ont opté pour un contrôle de la fréquence de la fibrillation ? On pourrait dire que plutôt oui, car un rythme sinusal, dont l’obtention serait une heureuse surprise favorisée par un bon antiarythmique, est toujours souhaitable. Mais on pourrait aussi dire que non, puisqu’on a choisi de respecter la fibrillation.

Secundo, ils ont opté pour de la dronédarone.

Là, je suis tombé de ma chaise.

Ce choix est pourtant logique si l’on se fie aux recommandations européennes et américaines. Maintenant, quelle confiance peut-on leur accorder ?

La dronédarone est sur une planche particulièrement savonneuse, notamment chez nous, étant donné son rapport risque/bénéfice particulièrement ténu, voire négatif. Quelqu’un qui suit l’actualité de ce produit, même d’un œil lointain et sans être dans le secret des dieux ne le proposerait vraisemblablement pas en première intention. Pourquoi pas rien (ce serait mon option) ou cette bonne vieille amiodarone avec tous ses vilains défauts? Quitte à instaurer un traitement et en accepter les effets secondaires, autant qu’il soit efficace.

Ce qui m’a aussi achevé est la soupe de sorcière que nous ont concocté les auteurs:

  • clopidogrel 75 mg
  • aspirine 325 puis 81 mg
  • dronédarone
  • dabigatran 150*2

Il existe une interaction bien embêtante entre dronédarone et dabigatran puisque cette première augmente d’un facteur de presque 2 les taux sériques de cette dernière. En plus les auteurs le disent!:

Dronedarone increases dabigatran levels by 1.7 to 2-fold.

Opter pour du dabigatran par rapport à un AVK, notamment car ça fait moins saigner puis créer une interaction qui devrait faire plus saigner in fine, cela ne me paraît pas très intelligent.

Nous, on déconseille.

En plus, vous aurez remarqué le clopidogrel et l’aspirine qui sont en coprescription et qu’on ne pourra pas arrêter de sitôt (endoprothèse ative récente). Et enfin, le patient est hypertendu, a priori équilibré, mais une TAS>160 (chiffre pas impossible à atteindre chez un hypertendu) fait partie du score de saignement HAS-Bled, de même qu’un âge ≥ 65 ans.

Le patient n’a pas saigné, mais il avait vraiment tout pour…

[Mises à jour: Je ne l’ai vraiment pas fait exprès, mais la nouvelle de l’arrêt de PALLAS vient juste de tomber. Conséquence, l’Afssaps demande aux confrères d’arrêter toute utilisation de Multaq® dans la fibrillation auriculaire (FA) permanente.]

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08/07/11: petites modifications stylistiques et ajout du lien vers l’article de Sanjay Kaul.