Annonce de service importante.

Je comptais vous le dire lundi, mais finalement, je ne vois pas trop d’intérêt à attendre plus. Je vais bientôt supprimer Grange Blanche.

Ce n’est pas une décision prise sur un coup de tête, j’y reviendrai plus tard. Depuis quelques temps, je me suis un peu retiré des réseaux sociaux en supprimant mon compte Facebook, en passant temporairement mon compte Twitter en compte privé…

Il y a quelques mois, j’ai rencontré des gens formidables, dynamiques, qui m’ont donné envie de changer d’orientation professionnelle. Pourtant, on partait de loin, car ces gens ont souvent fait l’objet de mes sarcasmes. À force de les critiquer, j’ai commencé à comprendre leur point de vue, et que c’est moi qui étais dans l’erreur.

Finalement, une opportunité professionnelle fabuleuse s’est présentée juste à ce moment là. La vie est pleine de cercles rouges…

Çakyamuni le Solitaire, dit Sidarta Gautama le Sage, dit le Bouddah, se saisit d’un morceau de craie rouge, traça un cercle et dit
« Quand des hommes, même s’ils l’ignorent, doivent se retrouver un jour, tout peut arriver à chacun d’entre eux et ils peuvent suivre des chemins divergents. Au jour dit, inéluctablement, ils seront réunis dans le cercle rouge.»
RAMA KRISHNA

Je les ai contactés, ils m’ont pardonné, et ils ont accepté ma candidature, je serai bientôt (à la fin de mon préavis), un futur chef de département biostatistique chez Servier.

Pourtant, je n’étais pas très confiant initialement. D’abord ma formation de cardiologue, car ils n’ont jamais développé de traitement dans ce domaine. Au contraire, ils ont dit, nous comptons créer un département cardio-vasculaire afin de commercialiser des molécules open-innovantes issues de la recherche Servier.

Ensuite, je leur ai dit que je n’avais comme bagage biostatistique qu’un DU de lecture critique des essais cliniques, et 2-3 MOOC. Encore mieux, ils ont répondu, on va te nommer en plus rédacteur en chef de Cardiologie Pratique, puis ils ont éclaté de rire en me tapant dans le dos et en entonnant il est des nôôôtres…

Un dernier tour à Tours (elle était facile)

Ma semaine de DIU de réadaptation cardio-vasculaire à Tours se termine dans quelques heures. J’ai passé une excellente semaine et j’ai découvert des gens formidables. En premier lieu les organisateurs du DIU et l’équipe de réadaptation du Centre Bois-Gibert.

Ce centre, un des tous premiers en France, construit sous l’impulsion de Mireille Brochier, reste pionnier depuis sa création. Leur travail auprès des patients, mené de pair avec une activité soutenue de publication scientifique modifie la perception de la réadaptation.

La réadaptation cardio-vasculaire n’est pas une maison de repos à la fois pour patients et cardiologues désadaptés. C’est un véritable traitement actif qui dans certaines indications, notamment les cardiopathies ischémiques est aussi efficace qu’un IEC ou un bêta-bloquant.

Ils cherchent un cardiologue d’ailleurs, si vous êtes intéressés, contactez-les.

Je me suis glissé discrètement dans le ventre de Gargantua pour revivre ce qu’est le PACES:

Encore quelques photos de la très belle ville de Tours.

Tours est très belle, et très tranquille. Le contraste avec l’agitation brouillonne de Marseille est saisissant. Ici, les voitures respectent les passages piétons, même de loin. Je suis assez mauvaise langue, car dans certains coins de Marseille, les voitures ralentissent aussi aux passages piétons; c’est souvent une Audi A3 noire, une vitre teintée se baisse, et…

Tours semble aussi s’être figée dans les temps, quelque part entre le moyen-âge, colombages et gothique flamboyant, le XIXème, sa gare et ses riches demeures, le début XXème avec de beaux vestiges d’art-nouveau. Après, pas grand chose, hormis des horreurs années 70-80 (l’UFR Rabelais, rue des Tanneurs…). Pas de biotech, de fintech, pas de e-healthmachin, nous sommes dans la ville des vénérables « Maisons ». Maison Hardouin, Maison Lelong… A propos de cette dernière, j’ai cru comprendre qu’elle était à l’origine de la dernière innovation majeure enregistrée à Tours depuis la fin de la guerre: l’ajout de pépites de chocolat sur ses fabuleuses brioches.

Je suis très taquin, je suis certain que Tours est le berceau de tas d’innovations, mais en si peu de temps je n’ai pas pu les entrevoir. (Pour mes lecteurs marseillais, je suis aussi un peu moqueur: quand une Audi noire ralentit à un passage piétons, c’est parfois pour réellement vous permettre de traverser-il paraît…-).

Bords de Loire. Curieux choix de nom de rue. C’est quand même à Proudhon que l’on doit le fameux La propriété, c’est le vol. Assez étonnant dans la très bourgeoise Tours.

La photo est nulle, mais la scène m’évoquait un Brueghel. J’aurais appelé cette photo « instabilité ».

Drôle de nom pour un restaurant universitaire…

En marchant vite, j’ai cru lire L’expérience Macron. La drogue…

Une fraude en Chine, quelques patients de moins, et un produit ne sauve plus de vies.

Allez chercher du pop-corn.

Un de mes lecteurs m’a fait connaître une histoire d’essai clinique assez étonnante.

Tout commence dans un site mystérieux en Chine, le site 1200…

Bon, vous n’allez pas me lire sans rien faire, comme on écoute un conteur, je vais vous faire travailler un peu. Vous devez (re)lire l’étude ARISTOTLE publiée le 15/11/11 dans le NEJM. À l’époque où j’avais le temps, j’en avais fait cette analyse.

J’avais conclu ainsi:

ARISTOTLE me paraît être la plus convaincante des grandes études sur les NAC chez les patients porteurs d’une fibrillation auriculaire. La qualité de sa réalisation et la supériorité avec une diminution moyenne du risque relatif de 21% pour le critère primaire me plaisent bien. La diminution de mortalité me fait moins rêver, mais bon, je ne vais pas faire la fine bouche. Le risque relatif des hémorragies majeures est diminué de 31% en moyenne dans le groupe apixaban par rapport au groupe warfarine. Il s’agit néanmoins d’un critère secondaire. Bref, si je devais choisir un NAC, ce serait plutôt l’apixaban.

Si l’on regarde cette fameuse mortalité, j’avais écrit un peu plus haut:

Je note aussi un critère secondaire d’efficacité intéressant: la mortalité toute cause qui est significativement moindre, d’un-dernier-souffle, dans le groupe apixaban: risque relatif à 0.89 (0.8-0.998), p=0.047.

Cette petite diminution de mortalité toute cause, qui représente LE critère dur, le graal de tout traitement, a quand même favorablement influencé les commentateurs, dont moi (objectivement).

(source)

(source)

Revenons à notre site 1200, quelque part en Chine…

Ce n’est pas l’équivalent chinois du site 51, mais un des 1034 centres dans 39 pays qui ont randomisé les 18201 (écrivez ce nombre sur un papier) patient inclus dans ARISTOTLE.

Le nombre des patients inclus dans ce site 1200, a été de 35 (notez aussi ce nombre).

Malheureusement, des violations de protocoles, qualifiées de « frauduleuses » par la FDA ont eu lieu dans ce site, jetant le doute sur la qualité des données.

Un évaluateur de la FDA a donc recalculé tous les résultats de ARISTOTLE en excluant ce site (35 patients sur 18201, si vous ne m’avez pas écouté quelques lignes plus haut).

Je ménage mon effet en insistant: 35 patients exclus sur 18201…

Et bien, sans ces 35 patients, ARISTOTLE devient négatif sur le critère mortalité toutes causes:

(Source: page 58 du doc FDA cité en bas de note)

Le fameux p passe de 0,0465 à 0,0565.

Détail fascinant: 35 est encore un chiffre bien trop impressionnant, vous remarquerez en regardant le tableau qu’il a fallu uniquement  3 morts en moins dans le bras warfarine pour faire pencher la balance sur la mortalité toutes causes (3 morts sur… les 18201 patients de l’essai) 

Pffff, exit l’intérêt sur la mortalité. Cette fraude qualifiée d’isolée par la FDA explique pourquoi, malgré les données publiées dans le NEJM, les fabricants de Eliquis® n’ont jamais pu communiquer sur son bénéfice sur la mortalité globale:

(Source: page 2 du doc FDA cité en bas de note)

(Aucune mention de diminution de la mortalité. Caramba, encore raté)

J’imagine facilement leur rage et leur frustration car un tel bénéfice, bien mis en avant aurait tué toute concurrence.

Morale de l’histoire: 3 morts en moins suffisent pour faire disparaître un bénéfice dans un énorme essai clinique. Cela signifie que ce bénéfice est (était?) microscopique, mais que la puissance de l’essai a permis de le discerner. Si on ne considère, comme beaucoup de commentateurs français pourtant illustres, que la diminution moyenne du risque relatif qui est de 11%, celle-ci semble pourtant loin d’être microscopique. Du moment que p<0,05, tout passe, même des vessies pour les lanternes. Quel médecin, même raisonnable irait cracher sur une diminution de mortalité de 11% chez ses patients?

Si on regarde les intervalles de confiance, ici (0.8-0.998), et notamment le 0,998 qui représente l’effet minimal de l’apixaban sur la mortalité, on commence déjà se dire que le bénéfice peut ne pas bien être grand.

Si enfin on regarde les chiffres absolus: 669 décès dans le groupe warfarine, 603 dans le groupe apixaban, soit 66 décès de différence pour 18201 patients suivis durant 1,8 ans, on pouvait aussi se dire que le bénéfice absolu n’était pas monstrueux.

°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°

J’avais déjà souligné qu’il suffit parfois de très peu pour changer les résultats d’un essai clinique dans cette note sur la dronédarone.

Un document passionnant (j’ai lu 3 pages sur 393…) de la FDA sur l’essai ARISTOTLE. Comme je suis prudent, je suis allé vérifier que ce doc annoté par je ne sais pas trop qui était bien authentique. Il l’est, on le trouve sur le site de la FDA ici.

Un article un peu polémique sur cette histoire qu’il voudrait bien faire mousser (un volontaire pour l’envoyer au Parisien?). Bof, pas de quoi fouetter un comprimé de Mediator®…

Le RCP européen de l’Eliquis® (apixaban). Aucune mention de diminution de mortalité dans le 4.1 (ouf!).

L’article de John Mandrola qui a mis le feu aux poudres (j’en profite pour remercier mon lecteur pour cette histoire).

Étiquette

Entre deux tartines de marmelade d’orange sur tranche de pain des sportifs (hier, on a redit la valeur nutritionnelle des noix/noisettes/amandes), je suis tombé sur cet article sympa de Medscape. Le contexte est très américain, mais la réflexion est intéressante. Passons rapidement sur la relation médecin/patient, car il me semble qu’en France très peu de patients auraient l’idée de m’appeler par mon prénom. Quoique, c’est arrivé récemment.

Dans l’immense majorité des cas, le vouvoiement est naturel et bilatéral. J’appelle les patients Madame/Monsieur, et les patients me donnent du Docteur. Certains m’appellent Monsieur avant de se reprendre, Docteur. Je leur dis que je suis les deux, et que cela ne me gène pas. Avec les rares enfants que je vois passer, j’hésite entre le vouvoiement et le tutoiement. Je ne tutoie que quelques patients qui sont souvent des membres du personnel de la clinique. Je crois que le tutoiement bilatéral ne concerne qu’une patiente, qui bizarrement, un jour a décidé que nous devions ab-so-lu-ment nous tutoyer, car nous l’avions fait à la dernière consultations (ah?). J’ai un peu de mal, mais pourquoi pas?

Le tutoiement et s’appeler par son prénom ne sont pas synonymes d’irrespect, comme le vouvoiement n’implique pas le respect. Durant des années, j’ai gardé à distance un fâcheux pour lequel je n’avais que peu de respect professionnel en refusant systématiquement ses demandes de tutoiement.

Avec le personnel soignant, mon regard a inconsciemment changé avec le temps. Avant de poursuivre, je veux être clair sur un point. Je n’ai aucune vanité particulière, que ce soit sur mon métier ou en dehors. La seule chose, je dis bien la seule,  dont j’ai été vraiment très fier a été mon titre d’interne de cardiologie. Autre point important, je n’ai aucun sentiment de supériorité par rapport aux autres professions médicales ou paramédicales.

Donc pendant très longtemps, tutoiement bilatéral de rigueur. pas 1968, mais presque. Puis, à partir du moment ou j’ai pris un poste à responsabilité, je me suis moins laissé tutoyé. En y pensant, l’évolution a été insidieuse. Je n’ai jamais fait de remarque sur un tutoiement indésirable, mais au fil des années, j’ai de moins en moins insisté pour qu’un soignant me tutoie. Je le fais encore un peu, mais cela devient rare. En analysant un peu, l’ensemble du staff de direction se tutoie, à l’exception du directeur que nous vouvoyons tous (et qui nous vouvoie tous). J’attribue donc plus le vouvoiement à la responsabilité qu’à mon métier de médecin.

L’utilisation du tu/vous représente un des grands mystères de l’univers pour nos amis anglo-saxons qui s’intéressent à notre langue: un classique du NYT Mastering the Unmasterable:A French Puzzle, cet article québecois et le fameux algorithme du LA Times:

Mon premier patron exigeait que les médecins, internes compris, et les soignants se vouvoient. Évidemment, personne ne suivait ses consignes. Un jour, je me suis fait prendre. J’ai eu droit à un petit sermon et cette phrase mythique: Hein, tu vois, tu vois, les infirmières, tu peux coucher avec, mais pas les tutoyer (petit rire), tu vois?

Poursuite de mon DIU de réadaptation à Tours (2)

La semaine s’écoule tranquillement et j’aime de plus en plus cette ville. J’en viendrais presque à la comparer à l’incomparable Lyon. Je la traverse matin et soir en variant les itinéraires pour aller suivre les cours de DIU. Voici quelques photos glanées ça et là.

Les hôtels particuliers du Boulevard Beranger. On s’imagine volontiers que les notables tourangeaux y organisent des messes noires orgiaques. Depuis l’ancien régime où les nobles devaient en effet occuper leurs très longues journées d’oisiveté par des parties fines (le cabinet érotique de Catherine II est éloquent) les gens s’imaginent cela, surtout dans les petites villes. Je pense plutôt qu’ils doivent passer leurs journées à ouvrir et fermer leurs volets.

J’ai toujours aimé le charme mélancolique des vieilles enseignes qui devaient faire la fierté du patron dont le nom s’affichait si grand, petit Ozymandias de quartier, ou des écorchés de maisons. Qu’avait-il sous ce toit? Qui a peint ces fleurs qui décoraient un couloir, qui allait où? Qui déambulait dedans? Ces images me rendent la mort très présente.

Juste à côté de Bretonneau à la limite de Tours et de La Riche. L’affiche doit rendre les habitants de cette dernière assez nerveux.

Suivez les pointillés. Que donne la figure vue de haut?

Le café est un breuvage qui fait dormir quand on n’en prend pas (Alphonse Allais).

Les énormes Gargantua et Pantagruel.

Quelques diapos en vrac des souvent excellents cours. Parfois y a des trucs un peu bizarres mais le niveau est vraiment top. Je trouve des tas de bonnes idées à appliquer afin d’apporter aux patients la meilleure réadaptation possible. Entre les cours je téléphonais ma liste de courses à mon directeur (cycloergomètre à bras, doppler crayon…).

Ma très sympathique voisine kiné s’est parfois un peu perdue en route (je n’ai pas fait mieux, je twittais à ce moment). Je crois me rappeler qu’elle m’a dit que c’était un zentangle.

Je pense à toi.

Une autre vue du superbe jardin botanique de la ville.

Je ne suis pas facilement influençable, je n’ai pas regardé. (peut-être demain). Tours a par ailleurs une forte tradition compagnonnique.

Franc-maçonnerie et filles à poil, ce libraire aime le mélange des genres. C’est typiquement tourangeau?

Tours, c’est la ville où le passé fit tellement partie du présent qu’on y trouve des plaques de médecins morts depuis des lustres.

La tour Charlemagne.

Demi-vie

Dans mes pérégrinations, je croise de plus en plus souvent le triste spectacle d’une pharmacie transformée qu’en autre chose qu’un lieu de soin, en marchand de fringues le plus souvent.

Je n’ai pas de penchant particulier pour les pharmacies mortes, mais leur nombre croissant et ma tendresse pour ces lieux me conduisent à regrouper sous ce nom les quelques photos déjà prises. Si vous avez des clichés, n’hésitez pas à me les envoyer, je les publierai régulièrement.

34 rue des Francs Bourgeois, 75003 Paris.

3 rue Soufflot 75005 Paris.

J’ai retrouvé deux articles qui en parlent: en 1992 (les vœux de l’auteur ne se sont pas réalisés) et en 2012 à la fermeture.

53 Rue Nationale, 37000 Tours



Quand le désert avance

C’est la vie qui s’en va

La faute à pas de chance

Ou dieu qui nous foudroie

Et le désert avance

Plus personne n’y croit

C’est notre déchéance

L’impossible combat

Quand le désert avance

Proven efficacy

Entre deux cours, j’ai vu passer un retweet de l’excellent @docdu16 :

J’ai lu l’article de healthnewsreview, qui est clair net et précis, comme toujours et j’ai découvert que 2017 était vraiment l’année des alternative facts et du post-truth, que se soit en politique ou en médecine. Mon discours d’inauguration a eu plus de spectateurs, mon meeting au Trocadéro a fait 200000 participants, Obama m’a mis sur écoutes, mon épouse a fait un burn-out en bossant comme une folle pour moi (et une revue littéraire), et ce traitement anti-cancéreux prolonge la survie globale.

L’objet du délit, si j’ose dire, est une publicité américaine pour l’Afinitor© (évérolimus), un inhibiteur de tyrosine kinase commercialisé par Novartis. Le site internet US du produit comporte notamment cette page: Je laisse de côté le paramètre survie médiane sans récidive (progression-free survival) qui est significativement augmenté en moyenne de 6 mois par rapport au placebo. C’était le critère principal de l’étude RADIANT-3 dont vous trouverez la publication ici.

Dans cette publication du NEJM en 2011, vous remarquerez aussi un paramètre important pour le patient, mais ici secondaire, la survie globale (overall survival). Elle n’est pas significativement améliorée par l’évérolimus par rapport au placebo.

Un abstract a été présenté à l’ESMO 3 ans plus tard avec une analyse sur cette même survie globale mais après un suivi plus important. Là aussi, pas d’amélioration significative de ce paramètre.

La publicité dit pourtant que la différence observée, bien que statistiquement non significative, l’est cliniquement (44.0-month median OS in patients treated with AFINITOR compared to 37.7 months for the placebo/crossover arm; not statistically significant but clinically meaningful).

Ce clinically meaningful est purement marketing et n’a qu’un seul but, suggérer que l’everolimus est efficace sur ce paramètre.

Comment peut-on sérieusement affirmer qu’un traitement qui n’a pas réussi à montrer une supériorité statistiquement significative puisse être efficace?

Et bien, il faut être souple et avoir une dialectique bien acérée. Les déclarations de l’auteur principal sont assez intéressantes de ce point de vue. Il impute la négativité statistique de l’étude à un taux élevé de cross-over (85% des patients initialement sous placebo sont passés sous évérolimus). Ce changement de groupe, qui concerne probablement les patients les plus graves, à visée compassionnelle, a certainement introduit un biais de contamination qui a pu atténuer l’effet de l’évérolimus. Ou pas… Cet énorme cross-over rend les résultats très difficiles à analyser, et à mon sens on ne peut en tirer aucune conclusion bien nette. Peut-être que l’évérolimus est efficace sur la survie globale, mais peut-être pas.

Le service communication ne s’est certainement pas embarrassé de telles interrogations et il a réussi à transformer le plomb en or, le doute en succès.

La HAS n’a pas été trop sensible à ces arguments en attribuant à l’évérolimus dans l’indication traitement de tumeurs neuroendocrines d’origine pancréatique, non résécables ou métastatiques bien ou moyennement différenciées avec progression de la maladie chez l’adulte  un SMR important et une ASMR mineure en mars 2012. La réévaluation faite en janvier 2016, donc après l’abstract de l’ESMO n’a pas conduit à une modification de cet avis.

Je pressens qu’en recherche clinique, comme en politique, les enjeux vont de plus en plus brouiller les limites, émousser les raisonnements et obscurcir le sens des concepts et même des mots. Il nous revient d’être vigilants afin de repousser poliment mais fermement les faits scientifiques alternatifs .

°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°

Pendant que j’y suis, je vous conseille la lecture de cet article de Hervé Maisonneuve sur l’avenir du p. Bonjour à l’auteur et aux deux commentateurs qui ne me sont pas inconnus ;-).