Un cigarettier, BAT s’étonne du silence du CNCT, une association de lutte contre le tabagisme au sujet de la controverse sur la sécurité du Champix® (varénicline), médicament d’aide au sevrage tabagique commercialisé par Pfizer.
Or, comme on peut le constater sur cette page du CNCT, et comme le pointe le cigarettier, Pfizer fait partie de ses partenaires industriels.
Un cigarettier qui donne des leçons d’éthique sur les liens financiers entre une association et une firme pharmaceutique, ça me paraît quand même grandiose, voire surréaliste.
Devant ce combat de titans de l’éthique, je n’arrive même pas à retranscrire l’impression ressentie.
C’est quand même un peu l’hôpital qui se moque de la charité.
Jean-Daniel a peut-être le mieux résumé la situation:
Si l’on creuse un peu, en cherchant par exemple les occurrences du terme Champix® sur le site du CNCT, on le retrouve à 2 reprises dans ce dossier.
Il me semble qu’il est présenté de façon égale avec son concurrent direct, le Zyban® (bupropion).
Par contre, on ne retrouve qu’une très brève évocation de ses contre-indications et aucune mention d’effets secondaires (comme pour son concurrent).
Les substituts nicotiniques sont présentés de façon un peu plus complète. Mais là-aussi, aucun effet secondaire n’est indiqué.
Donc à mon avis présentation de qualité très médiocre, mais égalitaire.
Toute chose étant égale par ailleurs, doit-on exiger de cette association une présentation exhaustive des traitements d’aide au sevrage tabagique, notamment ceux qui ne peuvent être obtenus que par ordonnance, comme le Zyban® et le Champix®?
N’est-ce pas plutôt notre rôle?
A ce sujet, voici un extrait de ce que Prescrire a pu écrire sur la varénicline et le bupropion:
Dans les 2 cas, préférez donc les substituts nicotiniques.
Vous noterez que Prescrire a pointé très précocement les problèmes neuro psychiatriques liés à la varénicline.
Maintenant, ce cas très particulier met en lumière la question générale très pertinente des liens d’intérêts qui rendent pusillanimes telle ou telle association, telle ou telle société plus ou moins savante, tel ou tel individu devant un problème engendré par le médicament d’un de ses partenaires.
La PON1 (paraoxonase 1) est une estérase qui semble jouer un rôle prépondérant dans le métabolisme du clopidogrel à la suite de la phase dépendante des cytochromes, notamment le CYP2C19.
Certains variants génétiques de la PON1 induisent dans une étude de cas-témoins un sur-risque de thrombose d’endoprothèse coronaire chez les patients qui en sont porteurs.
Par rapport aux patients porteurs du gène non modifié RR192, les patients hétérozygotes QR192 ont un risque de thrombose d’endoprothèse coronaire environ 4 fois supérieur. Le risque est un peu supérieur à 12 pour les patients hétérozygotes QQ192.
Cet article est intéressant à 2 titres.
Primo car il étudie des critères cliniques pertinents, c’est à dire des thromboses d’endoprothèses, et pas seulement de mesures in vitro de l’activité plaquettaire dont on ne sait jamais trop quoi faire.
Secundo, car il livre une seconde grille de lecture, qui vient se sur-ajouter à celle du CYP2C19 qui ne pouvait en aucun cas à elle toute seule expliquer les résultats très contradictoires retrouvés dans les études récentes de pharmacologie portant sur le clopidogrel et les inhibiteurs du CYP2C19 .
Or, ces études sont très à la mode en ce moment, mais leurs résultats très divergents troublent singulièrement toute tentative de synthèse.
Enfin bref, une nouvelle dimension qui va peut-être enfin clarifier (paradoxalement) les choses sur le sujet.
Ces recommandations mettent donc en avant toutes les deux la dronédarone malgré une efficacité largement inférieure à la molécule de référence, l’amiodarone (augmentation de 59%’ du risque relatif sur le critère primaire comportant récidive de fibrillation auriculaire ou arrêt prématuré de l’étude dans DIONYSOS). On note dans DIONYSOS une récidive de fibrillation auriculaire dans 63.5% dans le groupe dronédarone contre 42% dans le groupe amiodarone.
Elles ont donc privilégié la sécurité d’emploi dans les études (on verra dans la vraie vie…) sur l’efficacité.
Le concept me paraît être le suivant: on commence par un produit moins efficace, ou à l’efficacité non comparée (par rapport aux autres anti-arythmiques que l’amiodarone), les patients pour qui ça marche, tant mieux, les autres, on passe à la ligne suivante.
C’est un choix, primum non nocere.
Ce n’est pas le mien, car ce principe fondamental a quand même un présupposé, que le produit employé soit un minimum efficace.
Or, la fibrillation auriculaire n’est pas une poussée d’acné et n’a pas besoin d’un traitement moins efficace que les molécules de référence, elle-mêmes déjà un peu faibles du point de vue de l’efficacité.
Je pars du principe qu’une molécule qui a échoué au cours de la seule étude de comparaison d’efficacité qui a été faite face au traitement de référence n’a pas sa place en première ligne. Éventuellement en cas d’impasse thérapeutique.
La HAS, qui a aussi en ligne de mire le coût pour la collectivité, n’a pas un avis très différent:
Je pensais que les recommandations américaines allaient être moins favorables, étant donné l’hostilité globale des commentateurs américains sur la toile. Comme quoi, cette dernière ne fait pas (encore) tout.
Comme souvent, il est intéressant de comparer en détail les recommandations européennes et américaines, qui se basent pourtant strictement sur les mêmes études, mais qui diffèrent parfois largement.
Deux exemples pour la dronédarone:
En cas d’insuffisance cardiaque, pour les américains, pas question de dronédarone, quelque soit le stade, alors que les européens la permettent en faisant le distinguo en fonction de la classification NYHA.
En cas d’hypertrophie ventriculaire gauche: pas question de dronédarone pour les américains, alors qu’elle est en première ligne pour les européens.
Comme quoi, l’interprétation fait beaucoup de choses…
Les américains sont donc un poil plus frileux vis à vis de ce produit.
Mais bien sûr, ce n’est rien par rapport à ce qu’en dit Prescrire, qui, hasard, en parle dans son numéro de janvier, page 13:
Alain Clergeot a écrit récemment une note sur le financement de l’Afssaps. C’est exactement la note que je voulais écrire, mais je n’ai pas eu le temps de fouiller la question, ni surtout la latence de la rédiger.
En effet, tout comme l’auteur le souligne en préambule, j’avais aussi quelques problèmes de conscience pour écrire au sujet de l’agence.
Lui a des relations avec l’industrie pharmaceutique, et moi, je siège dans un groupe de travail de l’Afssaps.
Mais sa note m’a beaucoup plu, car elle m’a semblé équilibrée et objective.
Ces qualités font que les liens de l’auteur avec l’industrie ne me posent strictement aucun problème. Il ne faut pas voir le mal là où il n’existe pas.
J’espère que vous penserez la même chose de ma note.
Le texte d’Alain Clergeot m’a donc donné envie de décrire comment en pratique se déroule l’expertise dans un groupe de travail au sein de l’Afssaps.
Primo, car je présume que peu savent comment cela se déroule, et ils seront peut-être intéressés, et secundo, j’ai été assez sensibilisé par certains arguments entendus ici et là dans la presse sur l’indépendance de l’agence.
Permettez-moi de faire plusieurs remarques préliminaires:
Les opinions que je vais exprimer n’engagent que moi, en aucun cas l’agence ni ses salariés, ni les autres membres de mon groupe.
Je ne parlerai pas du Médiator® car je n’en sais pas plus que ce qui est révélé dans la presse. Tout le monde en parle dans l’agence, mais je ne vais pas me mettre à colporter des bruits de couloirs qui primo n’ont pas de valeur bien lourde, et secundo qui ne disent pas grand chose. L’enquête de l’IGAS qui sera disponible à la mi-janvier apportera probablement une analyse fine de ce qui s’est passé. Par ailleurs, si j’ai une opinion, je la garde pour moi.
Je ne vise pas du tout à la généralisation de ce que je vais écrire à l’ensemble de l’agence. Je ne parlerai que de ce que j’ai constaté à mon tout petit niveau. Peut-être que dans d’autres groupes, d’autres commissions, tout est très différent. Mais de fait, je l’ignore.
Le groupe auquel j’appartiens depuis février 2010 dépend de la Commission d’AMM, je n’en suis qu’une petite main parmi des centaines d’autres.
Le mandat d’un expert titulaire (c’est le titre exact) est de 3 ans.
J’ai postulé à un appel d’offre sur le site de l’agence (j’avais déjà raconté cela), mais j’ai été refusé au groupe que je convoitais (avec le recul, aucun regret). Hasard incroyable, l’évaluatrice interne d’un autre groupe recherchait justement un cardiologue pour remplacer un départ.
Nous avons donc fait affaire!
A la base, je ne suis qu’un cardiologue clinicien de province avec une épreuve de titres parfaitement vide. J’ai donc été très surpris que je puisse les intéresser. Avec le temps et l’expérience, je pense avoir compris les critères de mon choix:
je suis clinicien de terrain.
je n’ai aucune relation avec l’industrie pharmaceutique.
je sais faire une bibliographie, je lis couramment l’anglais médical, j’ai un certain (appréciation très relative) esprit de synthèse et je suis un bosseur (ça paraît difficile à croire si l’on considère mon activité sur la toile, n’est-ce pas?).
Pas plus pas moins.
Pour être complet, l’évaluatrice interne qui m’a recruté connaissait mon blog, elle savait donc à peu près qui j’étais et ce que je pensais, ce qui a peut-être joué un rôle non négligeable dans ma sélection (et en creux, peut-être ma non-sélection dans l’autre groupe de travail…).
J’ai donc rempli toute la paperasse demandée, notamment comme tous les autres, une déclaration de conflits d’intérêts.
Vous pouvez imaginer comme ce moment a été savoureux alors que je parle de conflits d’intérêts depuis des années…
Idem lorsque le vieux lecteur de Prescrire que je suis a siégé pour son premier groupe de travail.
(je précise vieux pour me faire mousser, permettez-le moi. Pour une fois que j’ai anticipé la foule! Car dans quelques jours/semaines, il y en aura des pelletées de nouveaux, et c’est bien là le plus important).
A la première réunion, donc, j’ai donc rencontré le reste du groupe. Il est composé de 2 évaluatrices internes pharmacologues qui sont agents contractuels, de pharmacologues, d’un autre cardiologue, d’un agrégé de médecine interne, d’un néphrologue, d’un médecin généraliste, d’un pharmacocinéticien hospitalo-universitaire spécialiste du SIDA, de plusieurs responsables de centres de pharmacovigilance, tous solidement armés en pharmacologie …
Bref, un groupe pluridisciplinaire (médecins/pharmaciens, spécialistes/généraliste, agrégés/pas agrégés, hôpital publique/clinique ou exercice libéral en cabinet, Paris/province…), et c’est justement cela qui en fait son intérêt.
Nul besoin d’être agrégé à l’AP-HP pour être expert, ni de faire partie du sérail ou de telle ou telle coterie, ni de cachetonner pour l’industrie pour être admis. Je l’ai déjà dit, mais j’insiste, ce dernier point serait même plutôt un critère d’exclusion.
Peut-être que je suis incroyablement naïf, mais je ne vois pas d’autres motivations que le bien de la communauté pour nous faire venir régulièrement de coins reculés de l’hexagone pour parler de médicaments et de traiter de dossiers parfois lourds (cf infra) les samedis et dimanches à la maison.
L’argent?
Mouhahahahahahaha!
Assister à une réunion est dédommagé 15C, soit 15*22€=330€ (vivement le C à 23€!), être rapporteur sur un dossier est aussi dédommagé (67€, je crois). Les jours de réunion, je me lève à 6h et je rentre chez moi autour de 23h. Je pourrais prendre l’avion, mais je préfère largement le TGV… Je ne veux pas faire pleurer mémé, mais pour vous donner une idée de ce que cela représente, une journée à Paris (notamment 6 heures de TGV+4heures de réunion) équivaut financièrement à environ 4 échographies trans-thoraciques. (comptez 10-15 minutes par examen si il n’y a rien de complexe à évaluer, ce qui est le cas le plus fréquent). Heureusement, les frais de déplacement sont intégralement pris en charge.
Le prestige?
Un peu moins mouhahahaha.
C’est vrai que c’est prestigieux et que j’en suis faraud. Je me suis empressé de téléphoner à ma mère pour qu’elle soit fière de moi, et elle l’a été. A la clinique, cette nomination m’a valu le poste de vice-président du COMEDIMS que je ne briguais pas (mouhahahaha), et cette instance va disparaître en 2011 (re mouhahahaha)…
La connaissance de choses cachées?
Re Mouhahahahahahahahahaha!
Les dossiers que nous traitons et nos discussions sont rigoureusement soumis au secret professionnel. Une bonne partie des dossiers (hors travaux publiés) sont donc confidentiels. Mais leur connaissance n’a pas révolutionné ma façon de penser sur l’industrie, mon métier ou mes confrères. Par contre je me suis rendu compte à quel point ceux qui croient savoir (ou pire, qui font croire qu’ils savent) peuvent raconter des conneries colossales. Ça et ricaner en silence de leur bêtise, c’est sans prix.
Améliorer ma connaissance du médicament?
Indubitablement la chose la plus importante. L’expertise m’a fait progresser à pas de géant et a changé radicalement ma façon de réfléchir sur mes prescriptions. J’en ai tiré la conclusion qu’un expert devrait apprendre autant qu’il sait, voire plus, au cours de son mandat. L’expertise est un enrichissement (pas pécuniaire !) mutuel.
Comment ça se passe en pratique?
Au début de chaque session, les évaluatrices apportent avec l’ordre du jour la liste des membres du groupe qui ont un lien avec les laboratoires dont un des produits va être discuté.
Dans l’immense majorité des cas, cette liste est vierge.
Permettez-moi d’insister encore sur ce point.
Quand je regarde le groupe de travail qui m’environne, rouage infime de l’agence, mais qui est la seule chose dont je puisse parler de façon objective, je constate que le problème des relations incestueuses avec l’industrie n’existe tout simplement pas.
Et ailleurs? Je n’en ai aucune idée, je n’ai ni soupçon, ni connaissance de faits, rien.
Sans rentrer dans les détails, le groupe répond à des requêtes émanant:
de l’industrie désireuse de faire changer une rubrique du RCP d’un médicament
de l’EMA
de la pharmacovigilance
d’autres groupes de travail
de lui-même (et oui, si un membre tombe sur un papier qui lui semble important d’être discuté avec les autres)
plus rarement d’une requête directe d’un professionnel de santé
Les deux évaluatrices internes abattent un travail proprement inhumain.
Je sais ce que certains vont se dire: mon gars, tu es bien gentil, mais tu bosses avec elles, l’une t’a recruté, et elles lisent ce blog, tu ne vas pas non plus dire que ce sont de grosses feignasses…
Si elles l’avaient été, je n’aurais rien dit, mais en l’occurrence, elles bossent vraiment comme des forcenées. J’ai le souvenir d’avoir discuté avec une de dossiers à 2 reprises entre 22h30 et 23h00. Moi, j’étais chez moi devant l’ordi, elle, elle était encore à St-Denis dans son bureau. Je ne cherche pas à faire pleurer le bon peuple, mais cela mérite d’être dit, et d’avoir du respect.
Elles sont donc la cheville ouvrière du groupe. Outre leur travail d’expertise sur certains dossiers, elle ont un rôle de répartition des tâches au sein du groupe et ce sont elles qui rédigent les comptes-rendus de séance.
Je reviens un instant sur le le problème des relations avec l’industrie. Je sais, je suis pesant. Chacun des 35 groupes de travail qui sont en amont de la Commission d’AMM repose donc sur les épaules d’évaluateurs internes que l’on peut très difficilement taxer de collusion avec l’industrie.
Les évaluatrices de mon groupe répartissent les dossiers en fonction des compétences et des disponibilités. Avec mon confrère cardiologue, nous ne traitons donc que des dossiers cardios et laissons avec soulagement les distingués pharmacologues trimer sur les subtilités ineffables des transporteurs OATP2B1.
Un dossier peut être une simple question, ou l’analyse d’un dossier complet fourni par la firme et envoyé par colis (mon record personnel est de 9kg460).
Les délais de réponse sont en général satisfaisants.
Ensuite j’envoie mon rapport par messagerie électronique aux évaluatrices et au reste du groupe. Chacun est invité à commenter. S’en suit un consensus (ou non) et le dossier est rediscuté à la réunion d’après. Un compte rendu (relevé d’avis) est alors rédigé puis soumis à l’approbation de la Commission d’AMM.
Dans tous les cas de figure, les décisions sont transmises aux firmes, pour information. La firme a alors la possibilité d’agréer à nos décisions, ou au contraire de contre-argumenter. Dans ce dernier cas, le dossier repasse devant notre groupe. C’est ce qu’on appelle une la procédure contradictoire. A l’issue de cela, les évaluatrices internes rédigent un nouveau procès-verbal (terme hautement technocratique pour désigner le relevé d’avis) qui est adressé ensuite en à la Commission d’AMM pour validation.
Si les dossiers échappent aux compétences des membres du groupe, ce dernier peut demander une expertise à des tiers qui font partie d’autres instances, et qui ont, eux-aussi, par définition, rempli une déclaration de conflits d’intérêts.
Le consensus est rarement mou. J’ai le souvenir d’un dossier où mon rapport a été retoqué par un pharmacologue qui a tiré de son chapeau un article répondant à mes critiques point par point. J’ai mangé mon chapeau et ré-écrit ma synthèse. Bon, petite circonstance atténuante, l’article en question était en on-line first dans une revue de pharmaco ou d’anesthésie…
L’ambiance est détendue et informelle, mais gare à celui qui est approximatif sur son dossier ou une réponse!
L’industrie n’est pas notre amie. L’industrie n’est pas notre ennemie. Nous travaillons avec elle car elle connait très bien les produits qu’elle fabrique et que nos décisions la concernent. Dans le dialogue qui se noue avec elle, nous lisons toujours ses arguments avec un œil critique (admirez au passage la richesse sémantique de ce mot), certainement pas complaisant.
Et enfin, bien évidemment, au delà du groupe de travail, mon point de vue sur l’Agence a changé du tout au tout. Je suis passé sous son poli externe très monolithique et administratif (et légèrement hautain, si si…) et j’ai découvert des gens travailleurs, honnêtes et conscients de leur mission de service public (même remarque que supra: si ceux que je connais ne l’étaient pas, je n’en parlerai pas).
Bien sûr, l’image que je vous donne de l’agence est focalisée sur un de ses rouages et à la relecture ma note ressemble un peu au monde des bisounours (ou si vous préférez aux images chatoyantes des missels de la fin du XIXième évoquant la vie édifiante de telle ou tel(le) saint(e) mort(e) inutilement avec un sourire béat dans des conditions effroyables). Mais ce que je vous ai raconté est ce que j’ai constaté.
Il y a quand même des points qui m’énervent ou me surprennent toujours:
pas de service de bibliographie en ligne (genre BiblioInserm) Je trouve ça totalement inacceptable (en passant, un immense merci à tous ceux qui m’aident en palliant à cette aberration).
aucune connexion internet digne de ce nom lorsque nous travaillons à en séance (pas facile de chercher rapidement une info). Back to The Trees!
un organigramme kafkaïen.
le déni conscient ou non de la notion de remise en question (si si…)
une inadaptation flagrante entre les moyens de l’agence et ses missions.
La perfection n’existe pas sur Terre, tout comme l’infaillibilité (sauf au Vatican, pour cette dernière). Un homme, un expert, n’est donc pas infaillible, ni non influençable, un groupe d’experts non plus.
L’intelligence collective de notre groupe qui est composé d’individus si divers et sa collégialité visent donc à faire tout ce qui est humainement possible pour tenter de corriger ces deux biais.
Comme d’habitude, si vous avez des questions, des remarques, n’hésitez pas!
Grange Blanche 