Il n’a pas fallu attendre beaucoup plus d’une heure pour avoir les premières réactions minimisant les résultats de SIGNIFY.
Deux jolies contorsions sont visibles dans cet article de Medscape.com:
« Although this is a subgroup of an overall neutral trial, it is a group of more than 12 000 patients, who were studied where the therapy is approved and in use outside the United States, » write Drs E Magnus Ohman and Karen P Alexander (Duke University, Durham, NC).
(On ne dit pas negative chez le sponsor, mais neutral. On ne dit pas non plus positive mais a breakthrough result of a landmark trial )
et
We should be very cautious in interpreting subgroup results, » observe Ohman and Alexander. « The next natural step would be to carry out a second study . . . to ascertain whether this angina subgroup is really one in which we should exercise caution. »
L’ivabradine va encore vous captiver, vous faire tourner la tête, vous éblouir, bref vous donner envie de la prescrire à vos patients.
L’ivabradine est une des vedettes du congrès de l’ESC 2014 grâce à l’étude SIGNIFY.
Cette étude compare l’ivabradine à un placebo chez des patients coronariens stables, non insuffisants cardiaques. J’ai déjà parlé en long et en large de l’ivabradine ici.
Pour résumer, BEAUTIFUL a montré que l’ivabradine n’apportait rien chez le patient porteur d’une coronaropathie et d’une dysfonction ventriculaire gauche.
J’ai déjà pointé plusieurs fois que cette étude négative a été rendue « positive » en mettant sous les projecteurs la positivité de critères secondaires dans un sous groupe et loin en arrière, cachée derrière le rideau sous un seau à Champagne, la négativité du critère principal dans l’ensemble de la population.
Et ça, c’est très fort.
It’s a Kind Of Magic…
Autant dire que chez Les Laboratoires Servier, Monsieur Sous-groupe est l’employé du mois du service commercial depuis des années.
Ce qui est aussi très fort, c’est que la conclusion de BEAUTIFUL mentionne cette positivité. Retenez ce détail, on en reparlera à la fin de cette note:
SHiFT a montré un (petit) intérêt de l’ivabradine chez le patient insuffisant cardiaque avec FEVG inférieure à 35%, hospitalisé pour insuffisance cardiaque dans les 12 mois précédents.
Cette fois-ci, dans SIGNIFY, l’ivabradine a été testée chez des coronariens stables, mais sans insuffisance cardiaque.
Avant de rentrer dans le vif du sujet, cette étude a fait parler d’elle en mai-juin 2014 quand l’EMA et l’ANSM ont haussé un sourcil (ici pour l’EMA et ici pour l’ANSM) devant une majoration de la morbi-mortalité d’un sous-groupe de patients sous ivabradine dans SIGNIFY.
Encore un sous-groupe…
Or, en avril 2014, Amgen, qui souhaite commercialiser l’ivabradine aux Etats-Unis a demandé une procédure d’acceptation accélérée auprès de la FDA.
Vous imaginez donc assez aisément les enjeux qui tournent autour de SIGNIFY…
Je vais vous la faire courte, SIGNIFY est une belle étude de 19102 patients, et malheureusement pour les Laboratoires Servier, elle est négative.
En voici la conclusion:
Comment cette étude sera rendue « positive »?
Car je n’ai pas de doute qu’elle le sera.
It’s a Kind Of Magic.
J’imagine que la magie opérera, comme chaque fois, sous-tendue par quelques petits astuces de magicien:
S’assurer que l’environnement est amical: à la lecture de l’ubiquité de la présence du sponsor de l’étude dans le programme du congrès, et du nombre de grands leaders d’opinion qui participent aux symposia maison, ça, c’est fait.
Demander à ces grands noms de la cardiologie française et européenne de minimiser ce résultat, somme toute finalement plutôt positif: posologie utilisée pas usuelle, population pas tout à fait représentative, sous/sur utilisation des bêtabloquants, conjonction lunaire défavorable… En conclusion, on va dire que cette étude n’était pas si bien conçue que cela et qu’il ne faut pas la prendre en compte.
Et si on parlait finalement pas trop de SIGNIFY au cours de cette ESC? Il y plein d’autres trucs sympas, par exemple le LCZ696… Non? Un peu plus de Champagne? Savez-vous que nous allons publier une étude post-hoc inédite de SHiFT? N’en parlez pas, ça reste entre nous… Un petit peu de tapenade?
Clamer urbi et orbi que l’étude est positive car elle balaye de façon définitive les inquiétudes totalement infondées des autorités sanitaires puisqu’il n’y a pas de différence de morbi-mortalité entre l’ivabradine et le placebo dans l’ensemble de la population étudiée (19102 patients, quand même). Le rapport bénéfice/risque reste donc largement en faveur de la prescription d’ivabradine à tout le monde.
Dans quelques mois, sortira une grande étude post-hoc que commentera un ancien grand nom de la cardiologie parisienne dans le journal d’un grand syndicat de cardiologues: l’ivabradine augmente le nombre de naissances dans le sous-groupe des hommes roux, ayant entre 67,3 ans et 68,2 ans dont la fréquence cardiaque est comprise entre 68 et 70 pour une classe CSS à 2, 65. Il faudra faire (un jour) une étude pour généraliser ces résultats impressionnants à l’ensemble de la population.
On accompagne tout cela par un flot de symposia et d’EPU, et dans 3 semaines, tous les cardiologues se rappelleront de SIGNIFY comme d’une très belle étude positive.
Sauf que, sauf que…
L’analyse des sous-groupes met bien en évidence, comme l’EMA et l’ANSM l’avaient constaté, une sur-morbimortalité dans un sous-groupe, en défaveur de l’ivabradine:
Ce sous-groupe représente tout de même 12049 patients. L’excès de morbi-mortalité est en moyenne de 18%.
Pourquoi, comment, je ne sais pas trop, mais je suis certain d’une chose, c’est que les communicants du labo vont se mettre à trouver tout un tas de défauts à l’analyse en sous-groupes.
Ils vont se mettre à citer du Michel Cucherat dans le texte et des passages entiers de La Revue Prescrire qui pointent les tas de défauts et les risques de l’analyse en sous-goupes.
D’ailleurs, cela commence dès la conclusion de SIGNIFY qui ne mentionne même pas ce détail mineur à 12049 patients…
Curieux qu’une analyse de sous-groupe positive dans un essai négatif (BEAUTIFUL) soit citée en conclusion, et pas une analyse négative (et inquiétante) dans un essai négatif, non?
Non, It’s a Kind Of Magic!
Maintenant, asseyez-vous confortablement, sortez les cacahouètes, nous allons voir comment va réagir le petit monde de la cardiologie française et européenne à la publication de SIGNIFY.
Je pense que nous allons assister à un beau spectacle de magie et de contorsionnistes.
Je viens de tomber sur cette page du LEEM qui fait le bilan des progrès thérapeutiques 2012.
Le LEEM se félicite car « l’innovation thérapeutique ne faiblit pas« , et de l’avènement de nouvelles stratégies de recherche (la médecine stratifiée). La conférence de presse a notamment pointé le nombre en hausse de nouvelles molécules (43 en 2012 en Europe) et la qualité des innovations thérapeutiques dont la technologie croit avec les années (thérapies ciblées et médicaments biologiques).
L’exemple de la mucoviscidose est notamment mis en exergue avec la mise sur le marché du premier médicament ciblé contre cette pathologie.
Hervé Gisserot, le président du LEEM appelle de ses vœux la constitution « d’un écosystème fertile de l’innovation« , condition « du maintien en France d’une filière santé performante et d’un accès rapide des patients au progrès thérapeutique« .
Le dossier de presse comporte la liste de ces 43 médicaments innovants.
J’ai donc colligé les données de 45 innovations thérapeutiques dans ce fichier Excel. Quarante-cinq, car j’ai séparé en deux indications distinctes deux produits, le zinforo® et le Nimenrix®.
Deux produits sont en fait des procédures diagnostiques qui ne sont pas à proprement parler des innovations thérapeutiques évaluées par la HAS (Cuprimina® et Amyvid®). Je les ai exclues de l’analyse.
Restent donc 43 innovations thérapeutiques.
Parmi elles, deux n’ont pas obtenu un SMR suffisant pour être remboursées par la collectivité, elles n’ont donc pas eu d’ASMR. Il s’agit du Zinforo® (indication: pneumonies) et de Bretaris Genuair®.
Je n’ai pas retrouvé d’évaluation de la HAS pour 19 produits.
22 innovations thérapeutiques ont donc bénéficié d’une évaluation de leur SMR et ASMR par la HAS:
Comme vous pouvez le constater, 20 innovations sur 22 ont été jugées modérées (ASMR III) à inexistantes (ASMR V).
Si je rajoute les deux traitements qui n’ont même pas eu un SMR suffisant pour être remboursés, le bilan paraît bien médiocre, voire faible en terme de progrès thérapeutique pour le patient.
Je note néanmoins deux (réels) motifs de satisfaction: les deux produits ayant une ASMR I (amélioration majeure) ou II amélioration importante), respectivement le Nimenrix® (entre 12 et 24 mois) et le Kalydeco®.
La moyenne de l’ASMR des innovations thérapeutiques dont l’évaluation est disponible est de 3.95, c’est à dire bien proche de IV (ASMR mineure).
Si on regarde le SMR, on obtient cette répartition:
Ce paramètre prend en compte la gravité de la maladie et les données propres du médicament. Il rend donc moins compte (à mon avis) du progrès thérapeutique apporté par un produit que l’ASMR.
Ainsi, le Zaltrap®, indiqué dans le cancer colo-rectal métastatique résistant a un SMR « important » mais une ASMR V (« inexistante »). Si un SMR modéré ou faible est prédictif d’une ASMR V, un SMR majeur ou important ne paraît pas permettre de prévoir une ASMR (cf. graphique supra).
La dernière idée à la mode, celle de vouloir faire figurer le SMR sur les boites de médicaments me paraît donc bien peu pertinente. Ce n’est pas la sévérité de sa maladie que le patient pourrait vouloir lire sur son traitement, mais son efficacité.
Cette année encore, l’industrie pharmaceutique confond innovation et progrès thérapeutique pour le patient. Par ailleurs, un mécanisme d’action chatoyant ne rend pas forcément un traitement bénéfique.
Grange Blanche 