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Si nous voulons que tout reste tel que c’est, il faut que tout change

Il paraît que le dernier numéro de Cardiologie Pratique est un panégyrique de l’ezetimibe….

La première page et l’extrait suivant semblent en effet annoncer une grande offensive pour sortir l’ezetimibe de la voie de garage sur laquelle une série d’essais décevants l’avait poussé:

Improve-it cardio pratique 2Improve it Cardio pratique 1Le magazine Forbes a demandé à des spécialistes ce qu’ils pensaient des résultats d’IMPROVE-IT:

The result is, in a word that came up regularly during interviews with 15 cardiologists and industry executives, “modest.” No deaths were prevented by using the $7-a-day Vytorin pill instead of a 25-cent generic.

Researchers at Duke and Harvard’s Brigham & Women’s Hospital said in a press release that 50 patients had to be treated to prevent a heart attack or stroke – an impressive figure. But that’s over seven years. Over five years, the number would be 70, compared to 44 for other statin trials according study author Christopher Cannon. It would cost $880,000 to prevent that heart attack or stroke, at least until Zetia goes generic in 2016. “As expensive as it is, it’s less expensive than the cost of a stroke,” argues Duke University’s Robert Califf, one of the researchers who designed the study.

To some cardiologists who have been critics of the drug, the size of the effect – a 6.4% relative decrease – remains an issue.

“I will be the first to say it is a positive result, that it is a meaningful, it shows that lowering LDL with a non-statin, in this case ezetimibe, does in fact reduce morbidity and mortality a little bit,” says Steven Nissen of the Cleveland Clinic. “But it’s a very specific population, it is a very small population, and it took a very long time. It should not be overstated.”

Allen Taylor, chief of the cardiology division at Medstar Georgetown University Hospital, was even stronger: “Risk reduction of 6% is nothing to dance around about,” he says. “It’s very clinically marginal. It’s positive only because it’s so big and so long they brought it down to such a low chance of failing that even a marginal clinical result like this could be statistically in the bounds of value.”

D’autres ne se sont pas montrés beaucoup plus enthousiastes:

To heartwire , Dr Sanjay Kaul (Cedars Sinai Medical Center, Los Angeles, CA), who was not affiliated with the study, said the IMPROVE-IT trial « technically » won on the primary end point, but he questions the clinical significance of the findings, noting the overall treatment effect was modest. He also points out that the difference in the composite primary end point « was elevated to the lofty pedestal of statistical significance simply due to the large sample size, a classic example of a disconnect between statistical significance and clinical importance. »

« Are we to applaud and celebrate a 6% relative risk reduction in a quintuplet end point that is primarily driven by reductions in nonfatal end points? » asked Kaul. He added that it is not clear which type of MIs, spontaneous or periprocedural, were reduced with treatment.

Le dernier paragraphe est très pertinent. La multiplicité et l’hétérogénéité du critère principal (AVC/mort cardio-vasculaire/hospitalisation pour angor instable/SCA ST+/revascularisation coronaire) obère en grande partie l’interprétation sur l’efficacité clinique de l’ezetimibe que l’on pourrait faire en regardant la significativité statistique de cet essai.

18141 patients suivis pendant 7 ans et un critère primaire avec une quintuple composante… Ce n’est plus une loupe qu’ont utilisé les auteurs pour observer les effets cliniques induits par l’ezetimibe, mais un microscope électronique particulièrement pêchu. Malgré toute cette très impressionnante puissance statistique, on arrive à un poussif 6,4% de diminution moyenne du risque relatif (et aucune amélioration de la mortalité totale ou même cardio-vasculaire). 

Il nous faudra donc encore un appareil bien plus discriminant pour espérer voir un  effet sur le patient de l’autre côté de votre bureau.

Voici aussi ce que dit Michel Cucherat des critères composites:

La fréquence de survenue d’un critère composite est supérieure à la fréquence de chacune de ses composantes. De ce fait, les critères composites augmentent la puissance de la recherche de l’effet traitement. Le nombre de sujets nécessaires est moindre avec un critère composite qu’avec une seule de ses composantes.

Cette utilisation pose cependant plusieurs problèmes. En cas de regroupement d’événement de pertinence clinique variable, le critère global va être principalement le reflet des événements de moindre importance si ces derniers sont prépondérants en fréquence. Ainsi, lorsque le critère clinique pertinent n’est que l’une des composantes d’un critère combiné , la mise en évidence d’un effet sur le critère composite ne permet souvent pas d’inférer un effet sur le critère clinique pertinent. Dans un essai d’antiagrégants lors de l’angioplastie, l’observation d’une réduction significative de la fréquence du critère « décès+revascularisation+stent » ne démontre pas l’aptitude du traitement à réduire la mortalité. Car la mortalité ne représente qu’une petite part du critère composite. Bien que plus facile à mettre en évidence, un effet sur un critère composite n’équivaut pas à une démonstration de l’efficacité sur le critère clinique le plus pertinent.

Un effet délétère sur la mortalité peut être tamponné dans un critère clinique par un effet favorable sur un critère bien plus fréquent. L’utilisation du critère composite fait passer à côté de cet effet indésirable et de l’absence de bénéfice clinique du traitement.

Pas de précipitation, je ne pense pas qu’il soit totalement déraisonnable de savoir résister aux sirènes de « 20 ans d’innovation » en réfléchissant bien avant de prescrire de l’ezetimibe, même aux patients de la population étudiée par IMPROVE-IT.

kaahypn2(©Disney)

Sauf si vous voulez petit-déjeuner/déjeuner/goûter/diner gratuitement, mais ça, on ne peut pas l’inférer de la lecture de l’étude. 😉

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Merci à celui qui se reconnaitra.

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Maria Callas – « Come’è lunga l’attesa…Mario, su presto!

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Mozart-Quatuor à cordes n°14 en sol majeur, KV 387

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Notes de chevet de Sei Shōnagon

L’exposition Hokusai du Grand Palais a été l’occasion de la parution de nombreux ouvrages sur cet artiste remarquable. En musardant à la FNAC, j’ai repéré l’intégrale de la Manga pour un achat ultérieur, mais je suis tombé sous le charme des Notes de chevet de Sei Shōnagon.

IMG_7914L’ouvrage est somptueux, et le parcourir est un régal pour les yeux et les doigts. Les éditions Citadelles & Mazenod ont rassemblé dans une vraie merveille des œuvres de Hokusai et un texte écrit au onzième siècle par Sei Shōnagon, poétesse et  dame de compagnie de l’impératrice.

IMG_7909Je ne connaissais ce texte que par lectures interposées, et sous le titre trompeur « Notes de l’oreiller/The pillow book ».

Le traducteur, André Beaujard éclaire l’existence de ces différents titres:

Dans les anciens textes, l’ouvrage qu’elle nous a laissé est appelé simplement Sei Shônagon no ki, «Le livre de Sei Shônagon ». Le titre que l’on emploie aujourd’hui, et que Sei n’avait probablement pas choisi, est Makura no Sôshi.
On en découvre l’explication vers la fin de ses mémoires, où elle raconte comment, à l’impératrice qui lui montrait une grosse liasse de papier en demandant ce qu’il faudrait écrire là dessus, elle répondit qu’elle en ferait un makura ; d’habitude on traduit ce mot par « oreiller » ; mais à vrai dire il désigne un support, une pièce de bois plus ou moins rembourrée à la partie supérieure, et qui, soutenant la nuque, peut permettre aux élégantes de ne pas trop gâter, pendant leur sommeil, la belle ordonnance de leur coiffure :quelque chose, on le voit, qui est assez différent de notre oreiller. Aussi bien, le contexte prouve que la dame d’honneur, prenant le papier qu’on apportait, pensait l’employer à noter ses impressions, le soir,dans le silence de sa chambre. En donnant aux esquisses de Sei le titre qu’elles ont gardé, les japonais ont sans doute été heureux de mettre à profit la ressemblance du mot makura avec un autre, makkura, qui signifie « très sombre», et qui rappelle justement le début du chapitre. Ainsi entendu, le titre convient fort bien à un ouvrage qui a grand besoin d’être éclairé. Il est souvent traduit par « Notes de l’oreiller » ; pourtant j’ai préféré, me fondant sur ce qui précède, le rendre par « Notes de chevet ».

Rien d’érotique en effet dans ce recueil de notes écrit par une lettrée japonaise du XIième siècle, j’insiste sur cette date, car son extraordinaire distance, 1000 ans en rend le lustre incomparable. Sa rédaction serait plus ou moins contemporaine d’un célèbre roman de cour que j’ai toujours été incapable de lire, Le dit du Genji.

IMG_7900Les notes, elles, se lisent très bien. Il s’agit d’images, qui ont l’air d’avoir été tracées d’un coup de pinceau rapide et fluide sur un élégant papier, et c’est là que réside le génie d’avoir rapproché cette concision et cette élégance des dessins de Hokusai. Sei Shōnagon observe la nature, les membres de la cour impériale, et leurs serviteurs et en tire des impressions courtes, drôles ou mélancoliques.

Ce qui m’a frappé au delà de tout est l’universalité des notes de cette femme, écrites à des milliers de kilomètres et un millénaire de distance, et qui pourtant me touchent et me parlent.

Gens qui prennent des airs savants

Les enfants d’aujourd’hui, à trois ans.

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Choses sereines.

Lire bien au chaud les Notes sur un bon canapé de cuir, éclairé par la lumière rasante d’un soleil d’hiver.