Grange Blanche

Deuxième étude:RE-LY.

Cette étude est aussi énorme que PLATO avec 18113 patients.

Elle comparait la warfarine et le dabigatran dans la prévention des accidents thrombo-emboliques dans la fibrillation auriculaire non valvulaire, associée à au moins un facteur de risque de thrombo-embolie.

Le Dabigatran etexilate est transformé par une estérase sérique en dabigatran qui est un inhibiteur direct de la thrombine.

Énorme avantage, il ne nécessite aucun suivi biologique.

Bémol de taille, 80% du dabigatran est excrété par le rein. Un des critères d’exclusion était d’ailleurs une clairance de la créatininémie inférieure à 30 ml/min. Je sens que des personnes âgées seront sacrifiées de façon sanglante sur l’autel de la méconnaissance de leur fonction rénale réelle.

Évidemment, le risque hémorragique était particulièrement surveillé, de même que le risque hépatique qui avait conduit au retrait d’un autre inhibiteur de la thrombine, le ximegalatran.

Les trois bras de cette étude comportaient:

– warfarine, avec un INR cible entre 2 et 3

– Dabigatran etexilate 110mg*2 par jour

– Dabigatran etexilate 150mg*2 par jour

Le suivi médian a été de 2 ans.

Cette étude a d’abord été montée pour être une étude de non infériorité, mais des tests de supériorité ont été réalisés secondairement.

Pour le critère principal combiné comportant accident vasculaire cérébral (ischémique, hémorragique, ou non spécifié)+embolie périphérique, les résultats sont les suivants:

– 1.69% par an pour le groupe warfarine

– 1.53% par an dans le groupe dabigatran 110 mg*2 par jour

– 1.11% par an dans le groupe dabigatran 150 mg*2 par jour

En analyse de non infériorité, le dabigatran à 110mg*2 et à 150 mg*2 fait mieux que la warfarine .

En analyse de supériorité, seul le groupe 150mg*2 fait mieux que la warfarine avec une diminution de survenue du critère primaire de 34%.

Si l’on s’intéresse aux AVC hémorragiques, la différence est encore plus importante: moins 74% en faveur du dabigatran 150mg*2 par rapport à la warfarine.

On n’observe pas de différence de mortalité globale.

Par contre, il y a 38% de plus d’infarctus du myocarde avec le dabigatran 150mg*2 (89 patients contre 63)

Pour les saignements majeurs, les résultats sont les suivants:

– 3.36% par an dans le groupe warfarine

– 2.71% par an dans le groupe dabigatran 110mg*2

– 3.11% par an dans le groupe dabigatran 150mg*2

La différence n’est pas significative entre le dabigatran 150mg*2 et la warfarine. Elle l’est entre cette dernière et le dabigatran 110mg*2 avec un diminution significative de 20% du risque hémorragique pour le dabigatran.

Remarque très intéressante, même si elle n’est pas nouvelle: dans un essai comme celui-ci où les patients sont suivis comme le lait sur le feu, le groupe warfarine était dans la fourchette thérapeutique que dans 64% du temps de l’étude.

Quels sont les effets secondaires du dabigatran?

Un seul est ressorti: une dyspepsie est survenue dans 5.8%, 11.8% et 11.3% respectivement dans les groupes warfarine, dabigatran 110mg*2 et dabigatran 150mg*2.

Il n’y a pas eu d’augmentation des enzymes hépatiques.

En conclusion, dans la population étudiée, le dabigatran à 150mg*2 prévient plus d’accidents emboliques que la warfarine, alors qu’à 110mg*2, il provoque moins de saignements.

Des commentaires extatiques annoncent déjà la mort de la warfarine, et donc des autres AVK, dans le traitement préventif des thrombo-embolies chez les patients porteurs d’une fibrillation auriculaire non valvulaire.

C’est vrai que ces résultats et la facilité d’emploi du dabigatran donnent très fort envie d’y croire et d’imaginer un avenir radieux pour les patients en fibrillation, mais aussi les valvulaires, les thrombo-embolies veineuses, les porteurs de prothèses cardiaques.

L’éditorial est un peu plus mesuré et propose une analyse en NNT qui, comme souvent, remet un peu les choses à plat, et qui pose la question du coût économique de ce traitement.

– Il faut traiter 357 patients avec dabigatran 150mg*2 pour éviter un accident cérébral non hémorragique.

– Pour prévenir un accident vasculaire cérébral hémorragique, il faut traiter 370 patients avec du dabigatran 110mg*2 en lieu et place de la warfarine.

Pour ma part, j’ai calculé un NNT à 207 patients pour éviter un critère principal au bout de 1 an de traitement avec un traitement par dabigatran 150mg*2 par rapport à la warfarine et 77 au bout de 2 ans.

La question du coût est de toute façon complexe à cerner, car il faut prendre en compte non seulement le coût unitaire du dabigatran (83.39 euros pour une boite de 30 comprimés de dabigatran 110 mg, soit 166.78 euros par mois de traitement), contre 6.90 euros pour une boite de 30 comprimés de coumadine 5 mg), mais aussi les économies réalisées sur les dosages d’INR, moins le coût d’une éventuelle surveillance des transaminases (on ne sait jamais…).

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Texte disponible librement:

Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Medicine 2009; DOI:10.1056.NEJM0a0905561.

Gage BF. Can we rely on RE-LY? N Engl J Medicine 2009; DOI:10.1056.NEJMe0906886.

Steve Stiles. RE-LY: Oral antithrombin dabigatran outshines warfarin in atrial fib . theheart.org. [Clinical Conditions > Brain/Kidney/Peripheral > Brain/Kidney/Peripheral]; Aug 30, 2009. Accessed at http://www.theheart.org/article/995769.do on Aug 30, 2009