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Une histoire de petite pilule blanche

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Ça y est, ça me reprend, je recommence à photographier des comprimés d’anticoagulants!

(ici, ici et ici, une vraie passion….)

En fait, comme le savent déjà ceux qui me suivent sur Twitter, les deux comprimés de gauche sont du Nébivolol 5 mg Arrow, ceux de droite du Préviscan 20 mg.

Les infirmières m’ont signalé que ces deux comprimés se ressemblaient terriblement. De fait, hormis une nuance de blanc un peu différente et une épaisseur un peu supérieure pour le Nébivolol, strictement rien ne permet de les différencier.

Le risque de confusion est d’autant plus grave que ces deux médicaments de la sphère cardio-vasculaire peuvent parfaitement se retrouver sur une même ordonnance.

J’ai mis les photos des blisters, car c’est ainsi que doivent être administrés les médicaments en établissement de santé. Et comme vous pouvez le constater, contrairement aux conditionnements de nombreux autre médicaments, aucun signe ne peut permettre à l’infirmière de distinguer un comprimé d’un autre.

Après avoir parlé de cette histoire sur Twitter, le @Dr_Stephane m’a fait découvrir une alerte très similaire, issue par l’Afssaps le 8 mars 2010, concernant le Préviscan et le Lisinopril EG 20 mg.

Je me suis dit que ça valait quand même peut-être le coup de faire aussi un signalement.

Rien de plus simple, quelque soit le problème concernant une erreur médicamenteuse avérée ou potentielle, l’Agence n’a qu’une seule adresse qui répartit ensuite les demandes au bon bureau parmi la jungle insondable de Saint-Denis, c’est  Le Guichet des Erreurs Médicamenteuses.

C’est si simple que ça paraît pas possible, ni français.

J’ai accompagné ma fiche de la petite bafouille suivante:

Madame, Monsieur,

je souhaite vous rapporter un risque de confusion lié à la similitude des comprimés de Préviscan 20 mg (Merck Santé) et Nébivolol 5 mg Arrow (Arrow).

Les infirmières de mon établissement m’ont rapporté ce risque pour un patient prenant ces deux spécialités.

La délivrance des médicaments se fait alors que ces derniers sont sous blister coupés individuellement par l’équipe de la pharmacie pour des raisons évidentes de manutention.

Comme vous pourrez le constater sur les clichés joints, non seulement les comprimés sont très difficilement discernables puisqu’ils ne comportent aucune marque distinctive, mais ils ne le sont pas plus sous blister individuel.

En faisant quelques recherches, j’ai retrouvé une alerte émise par l’Agence le 8 mars 2010 concernant le risque de confusion entre le Préviscan 20 mg, le Lisinopril EG 20 et « d’autres spécialités ayant une forme de comprimé similaire ».

Malheureusement, le conseil de « conserver les médicaments dans leur blister de façon à pouvoir identifier les comprimés jusqu’au moment de l’administration » est difficilement applicable dans un établissement de soin car de nombreuses plaquettes n’ont pas d’identification en face de chaque comprimé.

Comme pour l’alerte concernant le lisinopril, ce risque de confusion touche malheureusement deux molécules appartenant à la sphère cardio-vasculaire, et ayant donc une probabilité non négligeable de se retrouver conjointement sur l’ordonnance d’un patient.

A notre niveau, nous avons décidé, en concertation avec le Pharmacien-Gérant de l’établissement, le Dr ***, de ne plus administrer ce générique du nébivolol afin de limiter le risque d’erreur.

Au niveau national, je pense que ce signalement va dans le sens et doit accélérer le processus annoncé par la dernière phrase de l’alerte sur le Lisinopril EG 20 mg émise il y a maintenant 14 mois: « L’Agence a engagé avec le laboratoire Procter & Gamble Pharmaceuticals une réflexion pour améliorer rapidement l’identification des comprimés de Previscan. »

Je vous prie de croire, Madame, Monsieur, en l’expression de ma considération distinguée.

Dr Jean-Marie Vailloud.

PS Je me suis permis d’ajouter en copie conforme de ce message le Dr ***, évaluatrice interne du GTIAM (Groupe de travail sur les Interactions Médicamenteuses) dont je fais partie en temps qu’expert-titulaire, et qui a eu la gentillesse de m’adresser vers vous.

Je vous tiendrai au courant de la réponse.

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La suite de l’histoire ici et ici.

Au courrier…

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J’ai reçu récemment un spam et une circulaire sur mes messageries électroniques.

Comme ça, rien de bien extraordinaire, mais les deux étaient intéressantes.

D’abord la circulaire émanant du Syndicat National des Spécialistes des Maladies du Cœur et des Vaisseaux (auquel je ne suis pas affilié, d’ailleurs comme aucun autre syndicat, pas de jaloux!)

Elle fait allusion à une affaire qui a frappé la communauté des cardiologues, juste avant celle du Médiator®, elle est donc passée particulièrement inaperçue d’autant plus qu’il s’agit d’un problème obscur de cotations d’actes.

Enfin, elle n’est pas passée inaperçue pour les confrères qui ont reçu un courrier de la CPAM leur demandant instamment le remboursement d’honoraires facturés de façon indue entre 2008 et 2010.

Pour faire simple, des confrères ont associé la facturation de plusieurs actes techniques en écho-doppler, alors que la CPAM l’interdit formellement:

Le contentieux porte sur le cumul d’actes d’échocardiographies et d’écho dopplers vasculaires. Pour information depuis la création du KE en 1994, le cumul des actes en KE est interdit. La mise en place des mesures transitoires de la CCAM, après un flou initial, a confirmé sans appel cette interdiction. A plusieurs reprises nous avons informé les adhérents soit par circulaire, soit par voie de presse dans le journal Le Cardiologue.

Et c’est exactement là que le bât blesse.

Comme l’indique la circulaire du Syndicat, ainsi que cet article du journal Le Cardiologue, dont les références sont excellentes, cette interdiction ne saute pas à la figure et est perdue dans les méandres des règles de la CPAM.

Il y a quelques semaines, j’ai essayé de chercher en vain le texte en question sur Ameli, j’ai même contacté un patient qui occupe un poste assez important à la CPAM, et il a été incapable de me donner des précisions sur cette interdiction (même après qu’il se soit renseigné…).

Ok pour respecter les règles, mais il faudrait qu’elles soient un peu plus faciles d’accès.

J’ai attendu avec un peu d’angoisse le courrier de la CPAM en me disant que j’avais bien dû faire une double cotation, moi aussi.

Mais je n’ai rien reçu.

En fait, j’ai la chance incroyable d’avoir comme meilleur ami un confrère cardiologue dont l’associé (vous suivez?) a eu des ennuis avec la CPAM il y a des décennies.

Nous nous sommes installés en même temps, et il m’a donc toujours exhorté, à la façon du petit-fils du marchand chinois dans Gremlins (ne pas l’exposer à la lumière, et plus spécialement celle du soleil, qui le tuerait. Ne pas le mouiller, et ne même pas lui donner à boire. Et le plus important, même s’il le demande et même s’il le supplie, ne jamais lui donner à manger après minuit!) de ne pas associer les actes d’échographie.

J’ai donc suivi à la lettre ces consignes, sans trop les comprendre, pour ne pas me retrouver avec des tas de Gremlins dans ma comptabilité.

Je compatis donc avec les confrères qui n’ont pas eu ma chance.

Malheureusement, la circulaire du syndicat leur laisse peu d’espoir:

Il semble vain de tenter des actions à titre individuel ; le recours gracieux est voué à des échecs systématiques et le recours au TASS s’annonce quasiment perdu d’avance.

(ne sachant pas si j’en avais le droit, je n’ai pas mis cette circulaire en ligne, si un responsable du syndicat vient à passer par là…)

Maintenant le spam.

Depuis quelques temps, je reçois pas mal de spam issu d’officines qui travaillent de façon plus ou directe avec l’industrie pharmaceutique sur mon adresse au CHU.

Bon, j’en jette la plupart, mais au milieu de tout ce pourriel, je suis tombé sur une lettre d’information titrée “Génériques : vraies/fausses rumeurs?”.

Je m’attendais donc au pire, et j’étais déjà abattu avant d’en lire le texte quand j’ai sauté directement sur la conclusion:

En synthèse

En l’état actuel des connaissances, rien ne permet d’affirmer que l’action thérapeutique d’un générique est différente de celle d’un princeps, notamment concernant le clopidogrel. Le médecin, dans un esprit citoyen veillant aux économies de santé doit prescrire en DCI (dénomination commune internationale) les médicaments inscrits au répertoire des génériques (article L5125-23 du Code de la Santé Public). La DCI est un langage commun, figurant sur toutes les formes de conditionnement d’un médicament ce qui peut conduire à faciliter l’utilisation du médicament.

Prescrire en DCI : c’est plus simple et plus clair pour le patient, le pharmacien et le médecin.

François Diévart, Cardiologue, Dunkerque

J’ai donc lu l’ensemble du texte qui m’a paru bien écrit, clair net et factuel.

Je n’ai pas été le seul à être étonné de la qualité de rédaction d’un texte envoyé par un message non sollicité et de sa conclusion qui était pour l’instant le credo rationnel d’un petit nombre, puisqu’un lecteur me l’a aussi fait parvenir.

Bientôt Prescrire va se mettre à offrir des règles ECG, des stylos et des clés USB…

(Mouhahahahahaha!)

A propos de Prescrire, je vous conseille de lire cet article du journal Le Monde. En tant qu’adhérent depuis pas mal d’années à l’AMP, je ne suis pas très objectif, mais il fait chaud au cœur. Tout y est dit:

“Prescrire, c’est l’honneur de la pharmacologie française, c’est une merveilleuse revue, totalement indépendante, mais elle n’est pas assez lue par les médecins.”

Didier Sicard.

La bioéquivalence en pratique

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20

Un des principaux reproches fait par les adversaires des génériques est l’apparemment très large fourchette de tolérance (entre 80 et 125%) acceptée par les autorités sanitaires françaises lors de la détermination de la bioéquivalence d’un générique et d’un princeps.

Je n’ai jamais trouvé d’explications bien satisfaisantes sur ces limites. Pourquoi elles et pas d’autres ?

La plupart des documents sont soit non explicatifs, soit tellement techniques que je n’y comprends strictement rien.

Mais on va quand même essayer d’éclaircir un peu les choses.

Premièrement, ce n’est pas l‘action qui varie entre 80 et 125%, mais la biodisponibilité.

PhotobucketByers JP, Sarver JG. Pharmacokinetic Modeling. In Hacker M, Bachmann K, Messer W. Pharmacology Principles and Practice. London: Academic Press; 2009. p. 202.


Par exemple, pour le clopidogrel, si tant est que l’on puisse mesurer son action autrement que par des critères cliniques ce serait par un test d’agrégabilité plaquettaire. Sa biodisponibilité est mesurée notamment par l’aire sous la courbe (ASC en français, AUC en anglais) des concentrations plasmatiques de clopidogrel en fonction du temps (AUC 0-t).

La biodisponibilité est censée être un reflet de l’efficacité. Tout le système de la bioéquivalence repose sur cette approximation. Après, on peut s’écharper sans fin pour savoir quelle est l’exactitude de cette approximation. Je ne vais pas rentrer dans ce débat.

Deuxièmement, et cela me semble bien plus important, ces bornes sont des bornes maximales d’acceptabilité.

C’est à dire qu’elles ne reflètent pas du tout la différence de biodisponibilité effectivement constatée entre un générique et un princeps.

Je vais prendre un exemple “chaud”, un essai de bioéquivalence entre le Plavix® et le clopidogrel Mylan® qui a permis à ce dernier d’obtenir une AMM européenne.

Ce princeps et ce générique contiennent des sels différents: chlorydrate pour le générique et hydrogène sulfate pour le princeps. Mais dans les deux cas, c’est bien la biodisponibilité du clopidogrel que l’on mesure (petit rappel sur le métabolisme du clopidogrel ici).

Cet essai est disponible ici, à partir de la page 10.

Je ne vais pas décrire le protocole qui est le même pour la plupart des essais de bioéquivalence. Ici, on a étudié 96 sujets sains.

Les résultats sont les suivants (page 12) et représentent la disponibilité du clopidogrel dans le plasma:


Comme ça, ça fait peur, mais en fait, ce n’est pas si compliqué que cela.

On va se contenter de regarder la première colonne, c’est à dire l’aire sous la courbe entre t0 et un instant t: AUC 0-t.

Test, c’est le générique, Reference le princeps.

Ratio, c’est le rapport entre l’aire sur la courbe du test sur celle de la référence. C’est ce ratio dont l’intervalle de confiance doit se situer entre 80% et 125%. Ici, ce ratio est de 100% avec un intervalle de confiance de 90-110% On est donc parfaitement au sein des bornes.

PhotobucketBM Davit et al. Ann. Pharmacother., Oct 2009; 43: 1583 – 1597.


 

On va regarder très rapidement les autres colonnes: les Cmax (la concentration maximale de clopidogrel), Tmax (le temps mis pour arriver à la Cmax), et la demi-vie sont sensiblement les mêmes pour le générique et le princeps.

Voici deux autres exemples de ratios observés pour AUC 0-t:

  • clopidogrel Sandoz®: 90.43%

     

  • clopidogrel Qualimed®: 100%

     

Maintenant, vous allez me dire que ce ne sont que 3 exemples.

J’en conviens parfaitement.

Mais il y a des gens qui ont regardé de près cette fameuse différence effective. Ils ont étudié 2070 essais de bioéquivalence déposés depuis 12 ans devant la FDA.

La différence moyenne observée entre les aires sous la courbe du princeps et du générique est de…3.56%.

Dans 98% des cas, cette différence était inférieure à 10%. Le résumé de cette étude publiée dans Annals of Pharmacotherapy est ici.

Un argument des adversaires des génériques souligne que l’aspect du générique peut troubler les patients. Mais je pense qu’un peu de pédagogie peut le plus souvent améliorer les choses.

Enfin, ils accusent parfois les autorités sanitaires de ne pas analyser les génériques avec la même rigueur que les princeps.

Le problème est que de nombreuses autorités sanitaires, et non des moindres (EMA, FDA, autorités sanitaires japonaises, australiennes, sud-africaines, canadiennes) utilisent grosso modo les mêmes limites 80-125 et les mêmes protocoles d’études de pharmacovigilance.

Admettons que l’Afssaps (qui suit les protocoles de l’EMA, mais admettons quand même) soit aux ordres de Roselyne qui veut faire des économies à tout prix sur le dos des patients, j’arrive plus difficilement à comprendre que notre brillante Ministre ait une telle influence au niveau mondial. Dans le même ordre d’idées, j’ai du mal à imaginer une telle unanimité autour de protocoles qui seraient si peu rigoureux.

Peut-être un complot mondial concocté par un groupe de génériqueurs qui tire les ficelles du fond de leur base secrète édifiée sous le volcan Eyjafjöll ?

(c’est en réalisant un essai clinique de bioéquivalence de l’ExforgeHCT® qu’ils auraient accidentellement provoqué la fameuse éruption)

Je n’y crois pas trop.


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EPARs for authorised medicinal products for human use (lettre C, pour Clopidogrel)

CPMP. Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence.


CHMP. Guideline on the Investigation of Bioequivalence.

History of Bioequivalence for Critical Dose Drugs. Gary Buehler, R. Ph. Acting Deputy Director Office of Pharmaceutical Science FDA. April 13, 2010 (présentation PPT).


Barbara M Davit, Patrick E Nwakama, Gary J Buehler, Dale P Conner, Sam H Haidar, Devvrat T Patel, Yongsheng Yang, Lawrence X Yu, and Janet Woodcock. Comparing Generic and Innovator Drugs: A Review of 12 Years of Bioequivalence Data from the United States Food and Drug Administration. Ann. Pharmacother., Oct 2009; 43: 1583 – 1597.


Rapport du CNOM sur le médicament générique, 4 février 2010.


Bioavailability and Bioequivalence. Jake J. Thiessen. Site de l’IUPHAR.

 

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16/06/10,  17/06/10 et 20/06/10: pas mal de petites modifications, c’est confirmé, j’ai besoin de vacances!

26/07/10: ré-actualisation en fonction du nouveau site de l’EMA

09/12/10: modification de la note