Archives de Tag: dronedarone

À hue et à dia

La médecine, c’est pas simple.

Les médecins déboussolés reçoivent sans cesse des messages contradictoires des sociétés savantes et des autorités sanitaires.

Voici un exemple très récent et très éclairant.

La Revue de Gériatrie a publié le 7 septembre dernier une recommandation commune SFGG/SFC sur la prise en charge de la fibrillation auriculaire chez le sujet âgé (le texte est pour l’instant en accès libre).

Je ne lis pas la Revue de Gériatrie, mais une distinguée collègue gériatre m’a attrapé la manche la semaine dernière en me disant:

Tu as vu, les NAC sont recommandés chez les sujets âgés!

Je fus un peu étonné, je suis donc allé lire cette recommandation.

Le texte pointe les dangers des NAC (ça chauffe un peu du côté des SCA en ce moment, merci à celle qui se reconnaîtra pour ce texte) mais il est en effet plutôt favorable:

En résumé, les nouveaux anticoagulants sont prometteurs pour la prise en charge des malades âgés en FA non valvulaire, en particulier en raison du moindre risque d’hémorragie cérébrale. Toutefois, leur élimination rénale et l’absence de contrôle de leur efficacité biologique sont des facteurs importants à prendre en compte pour leur prescription. Une insuffisance rénale sévère définie par une clairance de la créatinine < 30 ml/min contre indique leur utilisation. L’évaluation de la fonction rénale doit être systématique avant la prescription d’un nouvel anticoagulant et doit se faire au moyen de la formule de Cockroft, car c’est celle qui a été utilisée dans tous les essais ayant évalué ces nouveaux médicaments. Leur demi-vie plus courte que celle des AVK et l’absence de monitoring imposent une bonne observance thérapeutique et par conséquent une évaluation des fonctions cognitives. Enfin, même si les études RELY, ROCKET, ARISTOTLE ont inclus près de 19 000 sujets de plus de 75 ans, le nombre de sujets inclus de plus de 80 ans apparaît plus faible. Dans ce cadre, la réalisation d’études menées spécifiquement dans les populations de patients âgés fragiles (âge supérieur à 80 ans, insuffisant rénal) apparaît nécessaire pour évaluer leur tolérance en situation de “vie réelle”.

Dans l’avenir, la mise au point d’antidotes et de tests biologiques spécifiques dans les situations d’urgences hémorragiques mettant en jeu le pronostic vital sont des enjeux particulièrement importants chez les malades âgés.

De façon intéressante, on retrouve l’argument massue de la visite médicale, la diminution des hémorragies cérébrales.

Je reste sur ma position (un peu bornée) qui considère que ce critère clinique n’a jamais été le critère primaire/principal de sécurité d’une étude sur les NAC. Ce critère est secondaire d’un point de vue statistique, il devrait donc le rester dans notre analyse.

Si on regarde les critères principaux (primaires?) de sécurité, qui sont toujours des critères combinés, les NAC et les AVK font jeu égal à l’exception du dabigatran 110 et de l’apixaban qui font mieux. Le reste de l’argumentation se base sur des preuves (un peu) moins robustes (mais qui ont toujours autant de succès): analyse en sous-groupes, méta-analyses…

L’âge moyen ou médian des patients inclus est plutôt bas, peut-on recommander l’usage des NAC sur ces arguments, à des patients âgés de la vraie vie?

20131014-104804.jpgMaintenant, si l’on regarde les textes de la HAS/ANSM, l’histoire est fondamentalement différente:

NACHAS(Source)

NACANSM(Source)

Petite remarque ancillaire: HAS/ANSM recommandent la prudence chez les sujets âgés alors que les indications du RCP statuent que un âge≥75 ans est un des critères de prescription des NAC…

NACHAS1

On fait quoi, alors?

°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°

J’ai par ailleurs mis en graphique les conflits d’intérêts des auteurs de la recommandation de la Revue de Gériatrie.

Ça devrait vous faire rire.

DOI1DOI2

Et pour terminer, j’ai appris quelque chose dans cette Revue de Gériatrie, la dronédarone (Multaq®) n’est toujours pas morte (en France, car elle est par ailleurs toujours en bonne place dans les recos de l’ESC)!

C’est même plutôt une bonne option si on respecte les contre-indications (mouhahahahahaha):

La dronédarone a montré un bénéfice en termes de morbi-mortalité cardio-vasculaire (étude ATHENA) (106),notamment chez les patients de plus de 75 ans, en cas de FA paroxystique ou persistante. En revanche, elle a été associée à une augmentation de la mortalité dans l’étude ANDROMEDA en cas d’insuffisance cardiaque (107) et à une augmentation des événements cardiovasculaires dans l’étude PALLAS en cas de FA permanente (108). Elle est par conséquent contre-indiquée dans ces 2 situations : FA permanente et insuffisance cardiaque.

On devrait dire à la HAS (qui ne doit pas avoir 8 experts sur 12 qui ont des liens financiers avec Sanofi) qu’elle s’est trompée, non?

dronedaroneHAS(source)

Recommandations ESC sur la fibrillation auriculaire: encore un tour de manège

Ce midi, j’ai déjeuné avec l’excellent @Echocardioblog (du non moins excellent blog Echocardioblog). Il m’a tancé sur mon manque d’activité sur mon blog et m’a donné une idée de note.

Nous nous sommes demandés, entre le plat principal et le café, ce qu’étaient devenus les auteurs des recommandations ESC 2010 sur la prise en charge de la fibrillation auriculaire. La question est intéressante, car ces recommandations avaient consacré l’utilisation d’une molécule anti-arythmique alors à peine commercialisée, la dronédarone de Sanofi, qui a eu quelques mois plus tard le destin que tout le monde connait.

Sachant qu’environ 36% des auteurs (auteurs+relecteurs+CPG-je ne sais toujours pas ce que c’est-) de ces recommandations 2010 mangeaient chez Sanofi, nous nous sommes demandés quel pouvait bien être leur destin.

Nous nous demandions aussi comment l’ESC avait réagi devant ce fiasco qui mettait en exergue les relations entre ses experts et l’industrie.

Pour ceux qui ne se souviennent pas de l’histoire, voici quelques liens vers les notes où j’en avais parlé:

L’ESC a publié cette année une mise à jour des recommandations 2010. J’ai donc repris les déclarations d’intérêts (DOI en anglais) des auteurs de 2010 et 2012, et je les ai comparées:

Ces déclarations sont disponibles ici.

Je me suis particulièrement intéressé aux intérêts suivants: Sanofi (Multaq®/dronédarone), Bayer (Xarelto®/rivaroxaban), BMS (Eliquis®/Apixaban) et Boehringer-Ingelheim (Pradaxa®/dabigatran). J’ai aussi noté l’absence de lien d’intérêt.

Je me suis intéressé à Sanofi, comme bruit de fond (Mouhahahahaha), et les autres car les trois nouveaux anticoagulants cités sont la grande nouveauté des recommandations 2012.

Soixante-six personnes ont contribué à la rédaction des recommandations en 2010, ils n’étaient plus que 50 en 2012. Néanmoins 37 auteurs ont été reconduits dans leurs fonctions, et la version 2012 a vu l’arrivée de 13 nouveaux experts. Un seul sur les treize a déclaré l’absence de liens d’intérêt.

En 2010, 22 auteurs ne décrivaient pas de liens d’intérêts avec l’objet des recommandations, soit 33%. En 2012, ils étaient 5 sur 50, soit 10%.

En 2010, 23 auteurs sur 66 émargeaient chez Sanofi, soit 35%. Ils étaient 16 sur 50, soit 32% en 2012.

En 2010, 4/66 (6%) émargeaient chez Bayer. Ils étaient 21/50 (42%) en 2012.

En 2010, 12/66 (18%) émargeaient chez Boehringer-Ingelheim. Ils étaient 19/50 (38%) en 2012.

En 2010, 5/66 (8%) émargeaient chez BMS. Ils étaient 13/50 (26%) en 2012

Conclusions ?

"Étonnamment", les liens d’intérêt des auteurs des recommandations de l’ESC sur la prise en charge de la fibrillation auriculaire en 2010 et 2012 se font avec les laboratoires dont les molécules sont mises en exergue. En 2010, c’était Sanofi et la dronédarone et en 2012, Bayer/Boehringer-Ingelheim/BMS pour les nouveaux anticoagulants. Sanofi se maintient bien, néanmoins.

"Malheureusement", la notion d’indépendance des experts semble être une parfaite terra incognita à l’ESC, puisque la proportion des auteurs sans aucun lien d’intérêt est passée de 33% à 10% entre 2010 et 2012.

Les recommandations de l’ESC continuent à être rédigées par des experts qui ont très majoritairement des liens financiers avec l’industrie.

Est-ce satisfaisant ?

Peut-on avoir confiance en elles?

Rien n’a changé, donc, business as usual.

C’est bien dommage.

°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°

Si vous voulez vous aussi vous amuser avec l’ESC (faire des petits graphiques, vérifier mes calculs…), le fichier Excel 2007 utilisé est téléchargeable ici: recos ACFA.

Pot-pourri

La semaine a été assez riche en actualités sur les médicaments, mais aucune suffisante pour faire une note étoffée.

Voici donc le petit pot-pourri du samedi matin.

Commençons par l’affaire Genopharm/Riemser. J’ai suivi cette histoire après la lecture de ce tweet fort martial et volontariste de Christian Lajoux:

https://twitter.com/#!/ChristianLajoux/status/138673686378053632

Je me suis demandé ce que le Codeem, dont le domaine de prédilection semble être l’éthique, avait à faire dans cette histoire de fraude supposée, découverte par l’Afssaps et qui doit passer devant la justice (ici, et ici).

Puis je me suis dit que de toute façon je n’étais pas objectif, étant donné ce que je pense de ce machin. J’ai donc été surpris par l’analyse du Figaro, qu’on peut difficilement taxer d’anticapitalisme primaire et d’être défavorable à l’industrie pharmaceutique:

Face à ce possible nouveau scandale, dans un contexte général de défiance vis-à-vis des médicaments et afin de redorer le blason d’une industrie sérieusement écorné, le Leem (le syndicat des industriels du médicament) annonçait, le 22 novembre dernier, la saisine de son Comité de «déontovigilance», mis en place en septembre après l’affaire du Mediator. Il s’agissait d’analyser «les pratiques alléguées du laboratoire Genopharm». Le comité avait promis d’auditionner «dans les meilleurs délais le président de Genopharm et l’avocat qui défend les intérêts de Riemser en France».

Seul Genopharm répondra aux questions du comité le 5 décembre, Riemser ayant décliné l’invitation. Mais ce dernier a envoyé au patron du Leem une copie du dossier déposé au pôle santé du tribunal de grande instance de Paris et s’est vu opposer une fin de non-recevoir. «Le comité est autonome et ne dépend pas de moi, se défend Christian Lajoux, patron du Leem et également de Sanofi en France au Figaro. Riemser aurait donc dû envoyer son dossier au président du comité.» Certains voient dans la création du Comité de «déontovigilance» une pure opération de communication du Leem tout en pointant du doigt l’ambiguïté d’une procédure disciplinaire en marge d’une procédure pénale. L’affaire ne fait que commencer.

Le néologisme déontovigilance les a fait de toute évidence rire, de même que l’utilité de ce comité.

A quoi sert le Codeem? A priori à rien puisqu’on l’implique dans une histoire où il n’a rien à faire et dont les protagonistes semblent l’ignorer superbement. Envoyer le dossier au Président du Leem! Quelle rigolade! Même les membres de l’industrie se fichent du machin, ou en tout cas ne savent pas eux-même à quoi ça sert.

En définitive, difficile d’exister quand sa seule raison d’être est d’acheter une virginité.

Le Leem, ça devient une institution grolandaise, non?

°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°

La HAS vient de rendre un avis sévère sur l’utilité de l’Arixtra 2.5® (fondaparinux) dans le traitement de la thrombose veineuse superficielle. J’avais parlé de cette indication ici, à l’issue de la publication de l’étude stephanoise CALISTO.

La HAS a fait les mêmes remarques que moi ( :oops: ) sur l’hétérogénéité du critère primaire choisi et le nombre étonnant des patients opérés de leur TVP (sur quels critères?):

En revanche le choix du critère de principal composite est discutable car les événements qui le composent n’ont pas tous la même pertinence clinique : si celle des EP et TVP symptomatiques ne pose pas de problème, il n’est pas établi que l’extension à la jonction saphéno-fémorale soit un facteur de risque de TVP proximale ; et il n’est pas démontré que la récidive de TVS soit un facteur prédictif de l’évolution vers un événement thromboembolique veineux profond (TVP et/ou EP). Or, le résultat observé, reposant surtout sur une réduction de la récidive ou de l’extension de la TVS, est de nature à réduire la taille du bénéfice clinique attendu.

Par ailleurs, aucun critère objectif ne permet d’identifier les TVS pour lesquelles une indication chirurgicale a été posée à l’inclusion et il n’y a pas d’information sur les TVS exclues de l’étude sur ce critère, ni dans quelle proportion.

L’avis de la HAS est intéressant à lire, notamment car il fait le point sur une affection dont le traitement n’est toujours pas codifié en 2011. Pour aiguiser votre esprit critique, relisez l’article élogieux que theheart.org (édition française) avait consacré à CALISTO. Rigolo, non?

°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°

J’ai appris la même semaine que la Dronedarone (Multaq®) et la trimetazidine (Vastarel®) allaient être déremboursées. C’est presque trop de bonheur d’un coup. En lisant cette liste des 28 autres recalés, on trouve aussi le Nexen® et ses génériques, le Fonzylane®, et l’Hexaquine®.

On va devoir réhabiliter Servier, voire les remercier. Les conséquences de l’affaire Mediator® vont peut-être finalement permettre de sauver plus de vies que ce médicament n’en a coûté.

Pour rigoler un peu, voici ce que des tas de gens très biens, et la presse médicale disaient de la dronedarone, il n’y a pas si longtemps:

°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°

La Revue Prescrire a publié un Petit manuel de Pharmacovigilance et de pharmacologie clinique destiné aux soignants. C’est gratuit, bien fait et disponible ici.

°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°

Dans le dernier Prescrire, la rédaction n’a pas tiré à boulets rouges sur le Pradaxa® (dabigatran) dans la fibrillation auriculaire. Curieux, je m’attendais à quelque chose de bien plus saignant.

°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°0°

La FDA a son compte Twitter depuis longtemps (plusieurs en fait, mais je suis celui-là: @FDA_Drug_Info), l’EMA aussi (@EMA_News), je viens de découvrir celui de la HAS (@HAS_sante). Twitter devient de plus en plus un incontournable de la veille documentaire institutionnelle. Manque plus que l’Afssaps.