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Pot-pourri

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La semaine a été assez riche en actualités sur les médicaments, mais aucune suffisante pour faire une note étoffée.

Voici donc le petit pot-pourri du samedi matin.

Commençons par l’affaire Genopharm/Riemser. J’ai suivi cette histoire après la lecture de ce tweet fort martial et volontariste de Christian Lajoux:

Je me suis demandé ce que le Codeem, dont le domaine de prédilection semble être l’éthique, avait à faire dans cette histoire de fraude supposée, découverte par l’Afssaps et qui doit passer devant la justice (ici, et ici).

Puis je me suis dit que de toute façon je n’étais pas objectif, étant donné ce que je pense de ce machin. J’ai donc été surpris par l’analyse du Figaro, qu’on peut difficilement taxer d’anticapitalisme primaire et d’être défavorable à l’industrie pharmaceutique:

Face à ce possible nouveau scandale, dans un contexte général de défiance vis-à-vis des médicaments et afin de redorer le blason d’une industrie sérieusement écorné, le Leem (le syndicat des industriels du médicament) annonçait, le 22 novembre dernier, la saisine de son Comité de «déontovigilance», mis en place en septembre après l’affaire du Mediator. Il s’agissait d’analyser «les pratiques alléguées du laboratoire Genopharm». Le comité avait promis d’auditionner «dans les meilleurs délais le président de Genopharm et l’avocat qui défend les intérêts de Riemser en France».

Seul Genopharm répondra aux questions du comité le 5 décembre, Riemser ayant décliné l’invitation. Mais ce dernier a envoyé au patron du Leem une copie du dossier déposé au pôle santé du tribunal de grande instance de Paris et s’est vu opposer une fin de non-recevoir. «Le comité est autonome et ne dépend pas de moi, se défend Christian Lajoux, patron du Leem et également de Sanofi en France au Figaro. Riemser aurait donc dû envoyer son dossier au président du comité.» Certains voient dans la création du Comité de «déontovigilance» une pure opération de communication du Leem tout en pointant du doigt l’ambiguïté d’une procédure disciplinaire en marge d’une procédure pénale. L’affaire ne fait que commencer.

Le néologisme déontovigilance les a fait de toute évidence rire, de même que l’utilité de ce comité.

A quoi sert le Codeem? A priori à rien puisqu’on l’implique dans une histoire où il n’a rien à faire et dont les protagonistes semblent l’ignorer superbement. Envoyer le dossier au Président du Leem! Quelle rigolade! Même les membres de l’industrie se fichent du machin, ou en tout cas ne savent pas eux-même à quoi ça sert.

En définitive, difficile d’exister quand sa seule raison d’être est d’acheter une virginité.

Le Leem, ça devient une institution grolandaise, non?

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La HAS vient de rendre un avis sévère sur l’utilité de l’Arixtra 2.5® (fondaparinux) dans le traitement de la thrombose veineuse superficielle. J’avais parlé de cette indication ici, à l’issue de la publication de l’étude stephanoise CALISTO.

La HAS a fait les mêmes remarques que moi ( :oops: ) sur l’hétérogénéité du critère primaire choisi et le nombre étonnant des patients opérés de leur TVP (sur quels critères?):

En revanche le choix du critère de principal composite est discutable car les événements qui le composent n’ont pas tous la même pertinence clinique : si celle des EP et TVP symptomatiques ne pose pas de problème, il n’est pas établi que l’extension à la jonction saphéno-fémorale soit un facteur de risque de TVP proximale ; et il n’est pas démontré que la récidive de TVS soit un facteur prédictif de l’évolution vers un événement thromboembolique veineux profond (TVP et/ou EP). Or, le résultat observé, reposant surtout sur une réduction de la récidive ou de l’extension de la TVS, est de nature à réduire la taille du bénéfice clinique attendu.

…

Par ailleurs, aucun critère objectif ne permet d’identifier les TVS pour lesquelles une indication chirurgicale a été posée à l’inclusion et il n’y a pas d’information sur les TVS exclues de l’étude sur ce critère, ni dans quelle proportion.

L’avis de la HAS est intéressant à lire, notamment car il fait le point sur une affection dont le traitement n’est toujours pas codifié en 2011. Pour aiguiser votre esprit critique, relisez l’article élogieux que theheart.org (édition française) avait consacré à CALISTO. Rigolo, non?

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J’ai appris la même semaine que la Dronedarone (Multaq®) et la trimetazidine (Vastarel®) allaient être déremboursées. C’est presque trop de bonheur d’un coup. En lisant cette liste des 28 autres recalés, on trouve aussi le Nexen® et ses génériques, le Fonzylane®, et l’Hexaquine®.

On va devoir réhabiliter Servier, voire les remercier. Les conséquences de l’affaire Mediator® vont peut-être finalement permettre de sauver plus de vies que ce médicament n’en a coûté.

Pour rigoler un peu, voici ce que des tas de gens très biens, et la presse médicale disaient de la dronedarone, il n’y a pas si longtemps:

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La Revue Prescrire a publié un Petit manuel de Pharmacovigilance et de pharmacologie clinique destiné aux soignants. C’est gratuit, bien fait et disponible ici.

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Dans le dernier Prescrire, la rédaction n’a pas tiré à boulets rouges sur le Pradaxa® (dabigatran) dans la fibrillation auriculaire. Curieux, je m’attendais à quelque chose de bien plus saignant.

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La FDA a son compte Twitter depuis longtemps (plusieurs en fait, mais je suis celui-là: @FDA_Drug_Info), l’EMA aussi (@EMA_News), je viens de découvrir celui de la HAS (@HAS_sante). Twitter devient de plus en plus un incontournable de la veille documentaire institutionnelle. Manque plus que l’Afssaps.

Ca devient dur, la vie de médecin…

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Avant, c’était simple de prescrire un médicament.

Il suffisait à l’époque de choisir un médicament dont l’AMM recouvrait la pathologie du patient.

La médecine, c’est simple comme un moteur de recherche.

Exemple, j’ai une patiente hypertendue et coronarienne devant moi, je pense à lui prescrire un bêta-bloquant:

Sectral 200® (Acébutolol).

Indications thérapeutiques:

  • Hypertension artérielle
  • Prophylaxie des crises d’angor d’effort

Traitement au long cours après infarctus du myocarde (l’acébutolol diminue le risque de récidive d’infarctus du myocarde et la mortalité, particulièrement la mort subite).

  • Traitement de certains troubles du rythme: supraventriculaires (tachycardie, flutter et fibrillation auriculaires, tachycardie jonctionnelle) ou ventriculaires (extrasystolie ventriculaire, tachycardie ventriculaire).

C’est le passé, maintenant, la vie devient très difficile pour nous.

Les indications, dont chaque mot est pesé, car chaque mot vaut quelques milliers de patients, collent parfaitement aux études réalisées pour le dossier d’AMM. Ils y collent même tellement bien que les critères de l’AMM deviennent, pardonnez-moi le terme, parfaitement imbitables et non mémorisables.

C’est bien de prescrire en ayant derrière soit la présence rassurante d’une étude scientifique, c’est même très bien (RIP l’âge d’or Servier). Mais est-ce que le patient que j’ai devant moi aurait pu faire partie de la population de l’étude qui a conduit les autorités de santé à délivrer l’AMM?

Cette question est double.

Premier volet: peut-on généraliser l’étude à mon patient? Exemple typique, l’âge. Les patients âgés, très âgés sont rarement inclus dans les essais cliniques.

Deuxième volet: est-ce que la maladie présentée par mon patient recoupe l’AMM?

J’ai pris l’exemple d’un bon vieux beta-bloquant, où les choses sont simples. Regardons maintenant les indications du Pradaxa® (dabigatran) dans la fibrillation auriculaire:

Prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique (ES) chez les patients adultes présentant une fibrillation atriale non valvulaire associée à un ou plusieurs des facteurs de risque suivants :

  • Antécédent d’AVC, d’accident ischémique transitoire ou d’embolie systémique
  • Fraction d’éjection ventriculaire gauche < 40 %
  • Insuffisance cardiaque symptomatique, classe ≥ 2 New York Heart Association (NYHA)
  • Age ≥ 75 ans
  • Age ≥ 65 ans associé à l’une des affections suivantes : diabète, coronaropathie ou hypertension artérielle

Euh, ça commence à faire beaucoup de conditions pour prescrire un simple anti-thrombotique, non? Et je n’ai regardé que les indications!

Et tout ça de tête, derrière son bureau, au cabinet, avec une salle d’attente pleine!

Autre exemple, imaginons, soyons fous, on peut tout faire dans une note de blog, que je souhaite prescrire à ce patient présentant une fibrillation auriculaire du Multaq® (dronédarone).

Je dis soyons fous, car primo je n’aurais jamais l’idée saugrenue de prescrire de la dronédarone, et secundo, il y a une belle interaction entre dabigatran et cette dernière.

L’indication actuelle de la dronédarone est la suivante:

MULTAQ est indiqué chez les patients adultes cliniquement stables présentant un antécédent de
fibrillation auriculaire (FA) ou actuellement en FA non permanente, afin de prévenir les récidives de
FA ou de ralentir la fréquence cardiaque (voir rubrique 5.1).

Mais bientôt ça va changer car hier l’EMA a encore taillé les oreilles en pointes de la dronédarone.

Et là, quand il faudra essayer de discerner si le patient rentre dans les clous du nouveau libellé de l’AMM, ça va être coton…

Pour Sanofi, et la bourse, les choses sont heureusement bien plus simples. Cette décision de l’EMA est une “confirmation du rapport risque-bénéfice du Multaq®”.

“Nous étions au bord du gouffre, et nous avons fait un grand pas en avant en effectuant une retraite stratégique”.

Je pourrais être communiquant pour Sanofi, non?

Pour en revenir au début de la note, heureusement qu’à la fac nous sommes sélectionnés pour notre mémoire.

Je viens juste d’en comprendre le sens.


Dronédarone et fibrillation auriculaire

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Comme vous le savez, la carrière du Multaq® (dronédarone) est assez chaotique, pour employer un délicat euphémisme. Le dernier épisode en date est l’étude PALLAS, arrêtée pour une sur-morbidité assez nette dans le groupe dronédarone.

Nous avons donc reçu une Lettre aux Professionnels de Santé sur papier à en-tête de Sanofi, et signée du directeur des affaires scientifiques du groupe.

J’ai pris un cliché de mon exemplaire reçu par la poste:

Que remarquez-vous de curieux dans le PDF disponible sur le site de l’AFSSAPS (future ANSM), qui est une copie de ce courrier?

Quelqu’un à l’Agence a pris le temps d’effacer le logo de Sanofi.

Bon, il devait quand même être pressé ou manquait de moyens (une trop ancienne version de Paint ?), car il a laissé bien en évidence le bas de page avec le nom et les coordonnées de Sanofi:

(désolé pour la qualité de l’image, mais le PDF de l’Agence est déjà de qualité médiocre).

Pourquoi avoir pris la peine de cacher le logo d’un laboratoire pharmaceutique d’un courrier rédigé et envoyé aux prescripteurs avec la bénédiction des agences sanitaires?

Cela ne date certainement pas de l’après-Médiator, puisque par exemple cette lettre date de 2007.Le travail est néanmoins nettement plus soigné.

Pourquoi ne pas envoyer ces courriers avec le papier à en-tête des agences? Est-ce un problème réglementaire? Si quelqu’un a la réponse, je suis preneur.

En fait, je ne voulais pas vous parler de cela, mais d’une note du toujours très pertinent Dr. Wes qui se demande avec raison à qui on peut encore prescrire de la dronédarone.

La question est très théorique pour moi (et aussi pour lui, je le subodore), car je n’utilise pas ce produit (et comme c’est parti…).

Le Dr. Wes a donc reçu lui aussi un courrier de Sanofi et il est perplexe (comme moi) puisque la définition de fibrillation auriculaire permanente (qui contre-indique donc la prescription de dronédarone) est différente de la définition internationalement reconnue (par exemple, celle reprise par l’ESC en 2010) qui décrit 5 types de fibrillation auriculaire:

(1) Every patient who presents with AF for the first time is considered a patient with first diagnosed AF, irrespective of the duration of the arrhythmia or the presence and severity of AF-related symptoms.

(2) Paroxysmal AF is self-terminating, usually within 48 h. Although AF paroxysms may continue for up to 7 days, the 48 h time point is clinically important—after this the likelihood of spontaneous conversion is low and anticoagulation must be considered.

(3) Persistent AF is present when an AF episode either lasts longer than 7 days or requires termination by cardioversion, either with drugs or by direct current cardioversion (DCC).

(4) Long-standing persistent AF has lasted for ≥1 year when it is decided to adopt a rhythm control strategy.

(5) Permanent AF is said to exist when the presence of the arrhythmia is accepted by the patient (and physician). Hence, rhythm control interventions are, by definition, not pursued in patients with permanent AF. Should a rhythm control strategy be adopted, the arrhythmia is redesignated as ‘longstanding persistent AF’.

La définition donnée par les auteurs de PALLAS est en effet la suivante:

Permanent AF was defined by the presence of AF/atrial flutter (AFL) for at least 6 months prior to randomization and patient/physician decision to allow AF to continue without further efforts to restore sinus rhythm.

Comme vous pouvez le constater, tout est une histoire de durée.

En pratique, j’arrête le Multaq le 30ième (ou le 31ième jour ?) du sixième mois d’une fibrillation auriculaire persistante, ou permanente récente?

A minuit, le médicament devient dangereux?

Et pourquoi, à propos ? (n’est-ce pas plutôt à cause du au moins un facteur de risque cardio-vasculaire demandé à l’inclusion dans PALLAS?)

Le RCP de la dronédarone (dans sa dernière mise à jour du 20/07/2011) l’indique donc dans la FA non permanente. Cette indication a d’ailleurs été mise en exergue dans le courrier de Sanofi.

Je présume qu’il s’agit de la définition internationale, pas de la définition de PALLAS.

Et-alors-ou-bien-peut-être-comment-qu’on-fait ?