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Recommandations ESC sur la fibrillation auriculaire: encore un tour de manège

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Ce midi, j’ai déjeuné avec l’excellent @Echocardioblog (du non moins excellent blog Echocardioblog). Il m’a tancé sur mon manque d’activité sur mon blog et m’a donné une idée de note.

Nous nous sommes demandés, entre le plat principal et le café, ce qu’étaient devenus les auteurs des recommandations ESC 2010 sur la prise en charge de la fibrillation auriculaire. La question est intéressante, car ces recommandations avaient consacré l’utilisation d’une molécule anti-arythmique alors à peine commercialisée, la dronédarone de Sanofi, qui a eu quelques mois plus tard le destin que tout le monde connait.

Sachant qu’environ 36% des auteurs (auteurs+relecteurs+CPG-je ne sais toujours pas ce que c’est-) de ces recommandations 2010 mangeaient chez Sanofi, nous nous sommes demandés quel pouvait bien être leur destin.

Nous nous demandions aussi comment l’ESC avait réagi devant ce fiasco qui mettait en exergue les relations entre ses experts et l’industrie.

Pour ceux qui ne se souviennent pas de l’histoire, voici quelques liens vers les notes où j’en avais parlé:

L’ESC a publié cette année une mise à jour des recommandations 2010. J’ai donc repris les déclarations d’intérêts (DOI en anglais) des auteurs de 2010 et 2012, et je les ai comparées:

Ces déclarations sont disponibles ici.

Je me suis particulièrement intéressé aux intérêts suivants: Sanofi (Multaq®/dronédarone), Bayer (Xarelto®/rivaroxaban), BMS (Eliquis®/Apixaban) et Boehringer-Ingelheim (Pradaxa®/dabigatran). J’ai aussi noté l’absence de lien d’intérêt.

Je me suis intéressé à Sanofi, comme bruit de fond (Mouhahahahaha), et les autres car les trois nouveaux anticoagulants cités sont la grande nouveauté des recommandations 2012.

Soixante-six personnes ont contribué à la rédaction des recommandations en 2010, ils n’étaient plus que 50 en 2012. Néanmoins 37 auteurs ont été reconduits dans leurs fonctions, et la version 2012 a vu l’arrivée de 13 nouveaux experts. Un seul sur les treize a déclaré l’absence de liens d’intérêt.

En 2010, 22 auteurs ne décrivaient pas de liens d’intérêts avec l’objet des recommandations, soit 33%. En 2012, ils étaient 5 sur 50, soit 10%.

En 2010, 23 auteurs sur 66 émargeaient chez Sanofi, soit 35%. Ils étaient 16 sur 50, soit 32% en 2012.

En 2010, 4/66 (6%) émargeaient chez Bayer. Ils étaient 21/50 (42%) en 2012.

En 2010, 12/66 (18%) émargeaient chez Boehringer-Ingelheim. Ils étaient 19/50 (38%) en 2012.

En 2010, 5/66 (8%) émargeaient chez BMS. Ils étaient 13/50 (26%) en 2012

Conclusions ?

"Étonnamment", les liens d’intérêt des auteurs des recommandations de l’ESC sur la prise en charge de la fibrillation auriculaire en 2010 et 2012 se font avec les laboratoires dont les molécules sont mises en exergue. En 2010, c’était Sanofi et la dronédarone et en 2012, Bayer/Boehringer-Ingelheim/BMS pour les nouveaux anticoagulants. Sanofi se maintient bien, néanmoins.

"Malheureusement", la notion d’indépendance des experts semble être une parfaite terra incognita à l’ESC, puisque la proportion des auteurs sans aucun lien d’intérêt est passée de 33% à 10% entre 2010 et 2012.

Les recommandations de l’ESC continuent à être rédigées par des experts qui ont très majoritairement des liens financiers avec l’industrie.

Est-ce satisfaisant ?

Peut-on avoir confiance en elles?

Rien n’a changé, donc, business as usual.

C’est bien dommage.

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Si vous voulez vous aussi vous amuser avec l’ESC (faire des petits graphiques, vérifier mes calculs…), le fichier Excel 2007 utilisé est téléchargeable ici: recos ACFA.

Pot-pourri

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La semaine a été assez riche en actualités sur les médicaments, mais aucune suffisante pour faire une note étoffée.

Voici donc le petit pot-pourri du samedi matin.

Commençons par l’affaire Genopharm/Riemser. J’ai suivi cette histoire après la lecture de ce tweet fort martial et volontariste de Christian Lajoux:

Je me suis demandé ce que le Codeem, dont le domaine de prédilection semble être l’éthique, avait à faire dans cette histoire de fraude supposée, découverte par l’Afssaps et qui doit passer devant la justice (ici, et ici).

Puis je me suis dit que de toute façon je n’étais pas objectif, étant donné ce que je pense de ce machin. J’ai donc été surpris par l’analyse du Figaro, qu’on peut difficilement taxer d’anticapitalisme primaire et d’être défavorable à l’industrie pharmaceutique:

Face à ce possible nouveau scandale, dans un contexte général de défiance vis-à-vis des médicaments et afin de redorer le blason d’une industrie sérieusement écorné, le Leem (le syndicat des industriels du médicament) annonçait, le 22 novembre dernier, la saisine de son Comité de «déontovigilance», mis en place en septembre après l’affaire du Mediator. Il s’agissait d’analyser «les pratiques alléguées du laboratoire Genopharm». Le comité avait promis d’auditionner «dans les meilleurs délais le président de Genopharm et l’avocat qui défend les intérêts de Riemser en France».

Seul Genopharm répondra aux questions du comité le 5 décembre, Riemser ayant décliné l’invitation. Mais ce dernier a envoyé au patron du Leem une copie du dossier déposé au pôle santé du tribunal de grande instance de Paris et s’est vu opposer une fin de non-recevoir. «Le comité est autonome et ne dépend pas de moi, se défend Christian Lajoux, patron du Leem et également de Sanofi en France au Figaro. Riemser aurait donc dû envoyer son dossier au président du comité.» Certains voient dans la création du Comité de «déontovigilance» une pure opération de communication du Leem tout en pointant du doigt l’ambiguïté d’une procédure disciplinaire en marge d’une procédure pénale. L’affaire ne fait que commencer.

Le néologisme déontovigilance les a fait de toute évidence rire, de même que l’utilité de ce comité.

A quoi sert le Codeem? A priori à rien puisqu’on l’implique dans une histoire où il n’a rien à faire et dont les protagonistes semblent l’ignorer superbement. Envoyer le dossier au Président du Leem! Quelle rigolade! Même les membres de l’industrie se fichent du machin, ou en tout cas ne savent pas eux-même à quoi ça sert.

En définitive, difficile d’exister quand sa seule raison d’être est d’acheter une virginité.

Le Leem, ça devient une institution grolandaise, non?

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La HAS vient de rendre un avis sévère sur l’utilité de l’Arixtra 2.5® (fondaparinux) dans le traitement de la thrombose veineuse superficielle. J’avais parlé de cette indication ici, à l’issue de la publication de l’étude stephanoise CALISTO.

La HAS a fait les mêmes remarques que moi ( :oops: ) sur l’hétérogénéité du critère primaire choisi et le nombre étonnant des patients opérés de leur TVP (sur quels critères?):

En revanche le choix du critère de principal composite est discutable car les événements qui le composent n’ont pas tous la même pertinence clinique : si celle des EP et TVP symptomatiques ne pose pas de problème, il n’est pas établi que l’extension à la jonction saphéno-fémorale soit un facteur de risque de TVP proximale ; et il n’est pas démontré que la récidive de TVS soit un facteur prédictif de l’évolution vers un événement thromboembolique veineux profond (TVP et/ou EP). Or, le résultat observé, reposant surtout sur une réduction de la récidive ou de l’extension de la TVS, est de nature à réduire la taille du bénéfice clinique attendu.

…

Par ailleurs, aucun critère objectif ne permet d’identifier les TVS pour lesquelles une indication chirurgicale a été posée à l’inclusion et il n’y a pas d’information sur les TVS exclues de l’étude sur ce critère, ni dans quelle proportion.

L’avis de la HAS est intéressant à lire, notamment car il fait le point sur une affection dont le traitement n’est toujours pas codifié en 2011. Pour aiguiser votre esprit critique, relisez l’article élogieux que theheart.org (édition française) avait consacré à CALISTO. Rigolo, non?

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J’ai appris la même semaine que la Dronedarone (Multaq®) et la trimetazidine (Vastarel®) allaient être déremboursées. C’est presque trop de bonheur d’un coup. En lisant cette liste des 28 autres recalés, on trouve aussi le Nexen® et ses génériques, le Fonzylane®, et l’Hexaquine®.

On va devoir réhabiliter Servier, voire les remercier. Les conséquences de l’affaire Mediator® vont peut-être finalement permettre de sauver plus de vies que ce médicament n’en a coûté.

Pour rigoler un peu, voici ce que des tas de gens très biens, et la presse médicale disaient de la dronedarone, il n’y a pas si longtemps:

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La Revue Prescrire a publié un Petit manuel de Pharmacovigilance et de pharmacologie clinique destiné aux soignants. C’est gratuit, bien fait et disponible ici.

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Dans le dernier Prescrire, la rédaction n’a pas tiré à boulets rouges sur le Pradaxa® (dabigatran) dans la fibrillation auriculaire. Curieux, je m’attendais à quelque chose de bien plus saignant.

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La FDA a son compte Twitter depuis longtemps (plusieurs en fait, mais je suis celui-là: @FDA_Drug_Info), l’EMA aussi (@EMA_News), je viens de découvrir celui de la HAS (@HAS_sante). Twitter devient de plus en plus un incontournable de la veille documentaire institutionnelle. Manque plus que l’Afssaps.

Ca devient dur, la vie de médecin…

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Avant, c’était simple de prescrire un médicament.

Il suffisait à l’époque de choisir un médicament dont l’AMM recouvrait la pathologie du patient.

La médecine, c’est simple comme un moteur de recherche.

Exemple, j’ai une patiente hypertendue et coronarienne devant moi, je pense à lui prescrire un bêta-bloquant:

Sectral 200® (Acébutolol).

Indications thérapeutiques:

  • Hypertension artérielle
  • Prophylaxie des crises d’angor d’effort

Traitement au long cours après infarctus du myocarde (l’acébutolol diminue le risque de récidive d’infarctus du myocarde et la mortalité, particulièrement la mort subite).

  • Traitement de certains troubles du rythme: supraventriculaires (tachycardie, flutter et fibrillation auriculaires, tachycardie jonctionnelle) ou ventriculaires (extrasystolie ventriculaire, tachycardie ventriculaire).

C’est le passé, maintenant, la vie devient très difficile pour nous.

Les indications, dont chaque mot est pesé, car chaque mot vaut quelques milliers de patients, collent parfaitement aux études réalisées pour le dossier d’AMM. Ils y collent même tellement bien que les critères de l’AMM deviennent, pardonnez-moi le terme, parfaitement imbitables et non mémorisables.

C’est bien de prescrire en ayant derrière soit la présence rassurante d’une étude scientifique, c’est même très bien (RIP l’âge d’or Servier). Mais est-ce que le patient que j’ai devant moi aurait pu faire partie de la population de l’étude qui a conduit les autorités de santé à délivrer l’AMM?

Cette question est double.

Premier volet: peut-on généraliser l’étude à mon patient? Exemple typique, l’âge. Les patients âgés, très âgés sont rarement inclus dans les essais cliniques.

Deuxième volet: est-ce que la maladie présentée par mon patient recoupe l’AMM?

J’ai pris l’exemple d’un bon vieux beta-bloquant, où les choses sont simples. Regardons maintenant les indications du Pradaxa® (dabigatran) dans la fibrillation auriculaire:

Prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique (ES) chez les patients adultes présentant une fibrillation atriale non valvulaire associée à un ou plusieurs des facteurs de risque suivants :

  • Antécédent d’AVC, d’accident ischémique transitoire ou d’embolie systémique
  • Fraction d’éjection ventriculaire gauche < 40 %
  • Insuffisance cardiaque symptomatique, classe ≥ 2 New York Heart Association (NYHA)
  • Age ≥ 75 ans
  • Age ≥ 65 ans associé à l’une des affections suivantes : diabète, coronaropathie ou hypertension artérielle

Euh, ça commence à faire beaucoup de conditions pour prescrire un simple anti-thrombotique, non? Et je n’ai regardé que les indications!

Et tout ça de tête, derrière son bureau, au cabinet, avec une salle d’attente pleine!

Autre exemple, imaginons, soyons fous, on peut tout faire dans une note de blog, que je souhaite prescrire à ce patient présentant une fibrillation auriculaire du Multaq® (dronédarone).

Je dis soyons fous, car primo je n’aurais jamais l’idée saugrenue de prescrire de la dronédarone, et secundo, il y a une belle interaction entre dabigatran et cette dernière.

L’indication actuelle de la dronédarone est la suivante:

MULTAQ est indiqué chez les patients adultes cliniquement stables présentant un antécédent de
fibrillation auriculaire (FA) ou actuellement en FA non permanente, afin de prévenir les récidives de
FA ou de ralentir la fréquence cardiaque (voir rubrique 5.1).

Mais bientôt ça va changer car hier l’EMA a encore taillé les oreilles en pointes de la dronédarone.

Et là, quand il faudra essayer de discerner si le patient rentre dans les clous du nouveau libellé de l’AMM, ça va être coton…

Pour Sanofi, et la bourse, les choses sont heureusement bien plus simples. Cette décision de l’EMA est une "confirmation du rapport risque-bénéfice du Multaq®".

"Nous étions au bord du gouffre, et nous avons fait un grand pas en avant en effectuant une retraite stratégique".

Je pourrais être communiquant pour Sanofi, non?

Pour en revenir au début de la note, heureusement qu’à la fac nous sommes sélectionnés pour notre mémoire.

Je viens juste d’en comprendre le sens.