Réévaluation des AOD par la HAS

La HAS vient de publier un communiqué de presse résumant la réévaluation qu’elle a faite des AOD (ex NACOs) dans le traitement préventif du risque thrombo-embolique de la fibrillation atriale.

Par rapport à sa dernière évaluation, une chose ne change pas: les AOD doivent être prescrits en seconde intention, les AVK restant la référence. 

Concrètement, les NACO sont à réserver aux situations suivantes :

- les patients sous AVK pour lesquels le maintien de l’INR (International Normalized Ratio) désiré dans la zone cible n’est pas assuré malgré une observance correcte;

- les patients pour lesquels les AVK sont contre-indiqués ou mal tolérés ou qui acceptent mal les contraintes liées à la surveillance de l’INR.

Ce qui change, c’est que la HAS a classé les AOD selon leur efficacité.

Le SMR de l’apixaban, et du rivaroxaban est important, celui du dabigatran est  modéré.

L’ASMR de l’apixaban est mineure par rapport aux AVK, il est nul pour le rivaroxaban et le dabigatran.

Bon, donc rien de bien neuf quand même…

Les AOD sont de moins en moins la merveilleuse panacée qu’on a bien voulu nous faire prescrire.

Pour les nostalgiques, je vous conseille de nouveau  TAqFA, qui est une mine d’or incomparable pour tous ceux qui s’intéressent à la fabuleuse machine à vendre du rêve en graphiques colorés qui a entouré le lancement et entoure encore la vente des AOD.

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 mort aux rats

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La HAS a revu sa copie à l’égard du service médical rendu des NACO. Vincent Bargoin. Medscape.fr. 26 janvier 2015

Si nous voulons que tout reste tel que c’est, il faut que tout change (alternatif)

L’ezetimibe a montré son intérêt clinique dans l’essai IMPROVE-IT, récemment présenté en vedette de l’AHA 2014.

L’ezetimibe inhibe spécifiquement la protéine NPC1L1 située au niveau de l’épithelium du tube digestif et diminue l’absorption du cholestérol.

Des études récentes ont mis en évidence un polymorphisme génétique de la NPC1L1 avec en corrélation clinique un taux plus faible de LDLc et une diminution des évènements cardio-vasculaires. Ajouté à une statine, l’ezetimibe diminue le taux de LDLc d’environ 20%.

IMPROVE-IT est une « méga étude » qui a suivi près de 18000 patients sur une durée médiane de 6 ans pour un total de 104135 patient-années.

Les patients inclus, cliniquement stables, ont présenté un SCA datant de moins de 10 jours, avec un LDLc compris entre 50 et 125 mg/dl.

Les deux bras étudiés étaient ezetimibe 10 mg+simvastatine 40 mg vs simvastatine 40 mg seule.

Le critère principal de l’étude comprenait les composantes cliniquement pertinentes suivantes: mortalité cardio-vasculaire, admission à l’hôpital pour angor, revascularisation coronaire, SCA ST+, ou AVC.

L’association ezetimibe+simvastatine a permis une diminution du LDLc de 69,9 mg/dl à 53,2 mg/dl à 1 an, avec un profil de sécurité similaire.

Capture d'écran 2015-01-25 16.52.34Cette diminution du LDLc s’est traduite par une amélioration hautement significative du critère primaire avec p=0,016 (réduction du risque relatif à 6,4%). Parmi les critères secondaires pré-spécifiés, le risque d’AVC ischémique a été diminué de 21% et le risque d’AVC de 14%.

Le nombre de sujets à traiter afin d’éviter un décès ou un évènement cardio-vasculaire grave est remarquablement faible, puisqu’il est de 50.

Capture d'écran 2015-01-25 17.03.08Ces résultats sont d’autant plus impressionnants que les patients inclus avaient déjà un LDLc initial bas à 95 mg/dl.

«Dans l’étude IMPROVE-IT, l’ajout de l’ézétimibe à un traitement avec une statine a entraîné une réduction additionnelle des événements cardiovasculaires, comparativement à un traitement avec une statine seule. C’est la première fois que cela est directement démontré dans le cadre d’une étude portant sur un médicament hypocholestérolémiant autre qu’une statine», précisent les coprésidents de l’étude, les Drs Eugene Braunwald, de la Harvard Medical School, et Robert Califf, de l’Université Duke. «Les données de l’étude IMPROVE-IT fournissent également une réponse à une importante question scientifique au sujet de la réduction du taux de LDL-C à de très faibles concentrations.»

IMPROVE-IT répond donc à plusieurs questions importantes:

  • la diminution du LDLc induite par l’ezetimibe, au delà de l’effet d’une statine se traduit par une diminution significative des évènements cardio-vasculaires.
  • la théorie du lower is better est réaffirmée, avec une cible de LDLc à 53 mg/dl
  • le profil de sécurité de l’ezetimibe est rassurant

Les résultats de cet essai pivot devraient conduire à une modification des recommandations sur la prise en charge des patients coronariens.

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Si nous voulons que tout reste tel que c’est, il faut que tout change

Il paraît que le dernier numéro de Cardiologie Pratique est un panégyrique de l’ezetimibe….

La première page et l’extrait suivant semblent en effet annoncer une grande offensive pour sortir l’ezetimibe de la voie de garage sur laquelle une série d’essais décevants l’avait poussé:

Improve-it cardio pratique 2Improve it Cardio pratique 1Le magazine Forbes a demandé à des spécialistes ce qu’ils pensaient des résultats d’IMPROVE-IT:

The result is, in a word that came up regularly during interviews with 15 cardiologists and industry executives, “modest.” No deaths were prevented by using the $7-a-day Vytorin pill instead of a 25-cent generic.

Researchers at Duke and Harvard’s Brigham & Women’s Hospital said in a press release that 50 patients had to be treated to prevent a heart attack or stroke – an impressive figure. But that’s over seven years. Over five years, the number would be 70, compared to 44 for other statin trials according study author Christopher Cannon. It would cost $880,000 to prevent that heart attack or stroke, at least until Zetia goes generic in 2016. “As expensive as it is, it’s less expensive than the cost of a stroke,” argues Duke University’s Robert Califf, one of the researchers who designed the study.

To some cardiologists who have been critics of the drug, the size of the effect – a 6.4% relative decrease – remains an issue.

“I will be the first to say it is a positive result, that it is a meaningful, it shows that lowering LDL with a non-statin, in this case ezetimibe, does in fact reduce morbidity and mortality a little bit,” says Steven Nissen of the Cleveland Clinic. “But it’s a very specific population, it is a very small population, and it took a very long time. It should not be overstated.”

Allen Taylor, chief of the cardiology division at Medstar Georgetown University Hospital, was even stronger: “Risk reduction of 6% is nothing to dance around about,” he says. “It’s very clinically marginal. It’s positive only because it’s so big and so long they brought it down to such a low chance of failing that even a marginal clinical result like this could be statistically in the bounds of value.”

D’autres ne se sont pas montrés beaucoup plus enthousiastes:

To heartwire , Dr Sanjay Kaul (Cedars Sinai Medical Center, Los Angeles, CA), who was not affiliated with the study, said the IMPROVE-IT trial « technically » won on the primary end point, but he questions the clinical significance of the findings, noting the overall treatment effect was modest. He also points out that the difference in the composite primary end point « was elevated to the lofty pedestal of statistical significance simply due to the large sample size, a classic example of a disconnect between statistical significance and clinical importance. »

« Are we to applaud and celebrate a 6% relative risk reduction in a quintuplet end point that is primarily driven by reductions in nonfatal end points? » asked Kaul. He added that it is not clear which type of MIs, spontaneous or periprocedural, were reduced with treatment.

Le dernier paragraphe est très pertinent. La multiplicité et l’hétérogénéité du critère principal (AVC/mort cardio-vasculaire/hospitalisation pour angor instable/SCA ST+/revascularisation coronaire) obère en grande partie l’interprétation sur l’efficacité clinique de l’ezetimibe que l’on pourrait faire en regardant la significativité statistique de cet essai.

18141 patients suivis pendant 7 ans et un critère primaire avec une quintuple composante… Ce n’est plus une loupe qu’ont utilisé les auteurs pour observer les effets cliniques induits par l’ezetimibe, mais un microscope électronique particulièrement pêchu. Malgré toute cette très impressionnante puissance statistique, on arrive à un poussif 6,4% de diminution moyenne du risque relatif (et aucune amélioration de la mortalité totale ou même cardio-vasculaire). 

Il nous faudra donc encore un appareil bien plus discriminant pour espérer voir un  effet sur le patient de l’autre côté de votre bureau.

Voici aussi ce que dit Michel Cucherat des critères composites:

La fréquence de survenue d’un critère composite est supérieure à la fréquence de chacune de ses composantes. De ce fait, les critères composites augmentent la puissance de la recherche de l’effet traitement. Le nombre de sujets nécessaires est moindre avec un critère composite qu’avec une seule de ses composantes.

Cette utilisation pose cependant plusieurs problèmes. En cas de regroupement d’événement de pertinence clinique variable, le critère global va être principalement le reflet des événements de moindre importance si ces derniers sont prépondérants en fréquence. Ainsi, lorsque le critère clinique pertinent n’est que l’une des composantes d’un critère combiné , la mise en évidence d’un effet sur le critère composite ne permet souvent pas d’inférer un effet sur le critère clinique pertinent. Dans un essai d’antiagrégants lors de l’angioplastie, l’observation d’une réduction significative de la fréquence du critère « décès+revascularisation+stent » ne démontre pas l’aptitude du traitement à réduire la mortalité. Car la mortalité ne représente qu’une petite part du critère composite. Bien que plus facile à mettre en évidence, un effet sur un critère composite n’équivaut pas à une démonstration de l’efficacité sur le critère clinique le plus pertinent.

Un effet délétère sur la mortalité peut être tamponné dans un critère clinique par un effet favorable sur un critère bien plus fréquent. L’utilisation du critère composite fait passer à côté de cet effet indésirable et de l’absence de bénéfice clinique du traitement.

Pas de précipitation, je ne pense pas qu’il soit totalement déraisonnable de savoir résister aux sirènes de « 20 ans d’innovation » en réfléchissant bien avant de prescrire de l’ezetimibe, même aux patients de la population étudiée par IMPROVE-IT.

kaahypn2(©Disney)

Sauf si vous voulez petit-déjeuner/déjeuner/goûter/diner gratuitement, mais ça, on ne peut pas l’inférer de la lecture de l’étude. ;-)

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Merci à celui qui se reconnaitra.

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